血管内皮細胞特異的に発現するチロシンホスファターゼによる腫瘍血管新生制御

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 25112709
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 的崎 尚 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80252782)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: シグナル伝達 / 生体分子 / 蛋白質 / 癌 / 血管

研究概要

研究代表者は、受容体型チロシンホスファターゼVE-PTPが血管内皮細胞に特異的に発現し、血流により生じる力学的な刺激であるシェアストレス(SS)により、VE-PTPの局在が制御されると共に、SSによる血管内皮細胞の多様な機能制御に関与する可能性を見出している。本研究では、VE-PTPの生理機能とその作用機構の解析を行うことにより、腫瘍血管新生の新たな制御メカニズムを明らかにすると共に、VE-PTPを利用した新規のがん治療法の開発を目的とする。
前年度に引き続き、VE-PTPがSSにより、血管内皮細胞の下流に移動・局在する機構につき解析を行い、アクチン再構成や低分子量G蛋白質であるCdc42やRab5の関与が示唆された。また、SSによるVE-PTPの細胞内移動は他のR3タイプ受容体型チロシンホスファターゼに比較して、VE-PTP特異的であることを見出した。VE-PTPはエンドサイトーシスを受け、この細胞内に移動したVE-PTPも、SSにより下流に局在することも明らかにした。VE-PTPノックダウンの系を確立し、VE-PTPがSSによる細胞形態の変化の制御に重要であることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画していた、種々の実験や解析が順調に進行し十分な研究成果が得られたため、上記のように判断した。

今後の研究の推進方策

SSによるVE-PTPの移動の生理的意義をより解明すると共に、すでに作製したVE-PTP-floxマウスと血管内皮細胞特異的にCre-ERT2リコンビナーゼを発現するマウスとの交配をすすめ、血管内皮細胞におけるVE-PTPの機能をさらに明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Autoimmune animal models in the analysis of the CD47-SIRPα signaling pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Saito Y, Kaneko T, Kotani T, Kaneko Y, Ohnishi H, Matozaki T.
  • 雑誌名: Methods. 巻: 65 ページ: 254-259
  • DOI: 10.1016/j.ymeth.2013.09.016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The BALB/c-specific polymorphic SIRPA enhances its affinity for human CD47, inhibiting phagocytosis against human cells to promote xenogeneic engraftment (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto C, Takenaka K, Urata S, Yamauchi T, Shima T, Kuriyama T, Daitoku S, Saito Y, Miyamoto T, Iwasaki H, Kitabayashi I, Itoh K, Kishimoto J, Kohda D, Matozaki T, Akashi K.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 42 ページ: 163-171
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2013.11.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shear Stress-induced Redistribution of Vascular Endothelial-Protein Tyrosine Phosphatase (VE-PTP) in Endothelial Cells and Its Role in Cell Elongation (2014)
  • 著者名/発表者名: Mantilidewi KI, Murata Y, Mori M, Otsubo C, Kotani T, Kusakari S, Ohnishi H, Matozaki T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 ページ: 6451-6461
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.529503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signal Regulatory Protein Alpha Is Present in Several Neutrophil Granule Populations and Is Rapidly Mobilized to the Cell Surface to Negatively Fine-Tune Neutrophil Accumulation in Inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Stenberg A, Karlsson A, Feuk-Lagerstedt E, Christenson K, Bylund J, Oldenborg A, Vesterlund L, Matozaki T, Sehlin J, Oldenborg PA.
  • 雑誌名: J Innate Immun. 巻: 6 ページ: in Press
  • DOI: 10.1159/000357820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral analysis of cluster of differentiation 47 knockout mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu H, Takao K, Matozaki T, Ohnishi H, Miyakawa T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e89584
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089584.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CD47-SIRPα signalling system: its physiological roles and therapeutic application (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Kotani T, Ohnishi H, Matozaki T.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 155 ページ: in Press
  • DOI: 10.1093/jb/mvu017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the protein tyrosine phosphatase shp2 in homeostasis of the intestinal epithelium (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita H, Kotani T, Park JH, Murata Y, Okazawa H, Ohnishi H, Ku Y, Matozaki T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e92904
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092904.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRPα signaling regulates podocyte structure and function (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Tomioka M, Hiromura K, Sakairi T, Hamatani H, Watanabe M, Ikeuchi H, Kaneko Y, Maeshima A, Aoki T, Ohnishi H, Matozaki T, Nojima Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 305 ページ: 861-870
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00597.2012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of CD47 impairs bone cell differentiation and results in an osteopenic phenotype in vivo due to impaired signal regulatory protein α (SIRPα) signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Koskinen C, Persson E, Baldock P, Stenberg Ａ, Bostrom I, Matozaki T, Oldenborg PA, Lundberg P.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 ページ: 29333-29344
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.494591.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammation-induced proteolytic processing of the SIRPα cytoplasmic ITIM in neutrophils propagates a proinflammatory state (2013)
  • 著者名/発表者名: Zen K, Guo Y, Bian Z, Lv Z, Zhu D, Ohnishi H, Matozaki T, Liu Y.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 2436
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.494591.
  • 査読あり
• [学会発表] The protein tyrosine phosphatase SAP-1 protects against colitis through regulation of CEACAM in the intestinal epithelium (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matozaki, Yoji Murata, Takenori Kotani, Yana Supriatna, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: FASEB
  • 発表場所: USA・The Steamboat Grand（SteamboatSprings）
  • 年月日: 20130812-20130813
• [学会発表] Roles of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in homeostasis of the intestinal epithelium (2013)
  • 著者名/発表者名: Takenori Kotani, Hironori Yamashita, Yoji Murata, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • 学会等名: FASEB
  • 発表場所: USA・The Steamboat Grand（SteamboatSprings）
  • 年月日: 20130812-20130813
• [学会発表] Microbiota modulates the turnover of intestinal epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Jung-ha Park, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: FASEB
  • 発表場所: USA・The Steamboat Grand（SteamboatSprings）
  • 年月日: 20130812-20130813
• [学会発表] Functional Analysis of A non-receptor type protein tyrosine phosphatase Shp2 in the adult brain
  • 著者名/発表者名: Shinya Kusakari, Fumihito Saitow, Miho Sato-Hashimoto, Koji Shibasaki, Yukio Agou, Toshio Matsuda, Benjamin G. Neel, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: Neuro 2013
  • 発表場所: 京都府・国立京都国際会館
• [学会発表] Hypothermia - dependent and - independent effects of forced swim on the phosphorylation satates of signaling molecules in mouse hippocampus
  • 著者名/発表者名: Miho Sato-Hashimoto, Yuriko Hayashi, Shinya Kusakari, Eriko Urano, Masahiro Shigeno, Tsuneo Sekijima, Takenori Kotani, Yoji Murata, Hirokazu Murakami, Takashi Matozaki, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: Neuro 2013
  • 発表場所: 京都府・国立京都国際会館
• [学会発表] 成熟腸上皮細胞の寿命決定の分子基盤
  • 著者名/発表者名: 的崎尚、朴貞河、小谷武徳
  • 学会等名: 第12回生体機能研究会
  • 発表場所: 群馬県・ホテル木暮（伊香保温泉）
• [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割
  • 著者名/発表者名: 小谷武徳、山下博成、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • 学会等名: 第12回生体機能研究会
  • 発表場所: 群馬県・ホテル木暮（伊香保温泉）
• [学会発表] Role of VE-PTP in shear stress responses of endothelial cells
  • 著者名/発表者名: Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Yoji Murata, Munemasa Mori, Takenori Kotani, Shinya Kusakari, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割/Roles of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in maintaining homeostasis of the intestinal epithelium
  • 著者名/発表者名: 小谷武徳、山下博成、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [学会発表] 成熟腸上皮細胞の寿命決定の分子基盤/Molecular basis for regulation of the life span of intestinal epithelial cells
  • 著者名/発表者名: 的崎尚、小谷武徳、村田陽二
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [学会発表] SIRPαによる脾臓T細胞の恒常性の調節
  • 著者名/発表者名: 橋本美穂、齊藤泰之、金子哲也、大西浩史、草苅伸也、小谷武徳、村田陽二、岡澤秀樹、的崎尚
  • 学会等名: 第60回北関東医学会総会
  • 発表場所: 群馬県・群馬大学医学部刀城会館
• [学会発表] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也、橋本美穂、柴崎貢志、吾郷由希夫、松田敏夫、Benjamin G. Neel、小谷武徳、村田陽二、的崎尚、大西浩史
  • 学会等名: 第60回北関東医学会総会
  • 発表場所: 群馬県・群馬大学医学部 刀城会館
• [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2 の役割/Roles of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in maintaining homeostasis of the intestinal epithelium
  • 著者名/発表者名: 山下博成、小谷武徳、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • 学会等名: 第72回日本癌学会 学術総会
  • 発表場所: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [学会発表] 受容体型チロシンホスファターゼSAP-1 による腸管免疫制御/Regulation of intestinal immunity by the protein tyrosine phosphatase SAP-1
  • 著者名/発表者名: 村田陽二、小谷武徳、Supriatna Yana 、森宗昌、草苅伸也、岡澤秀樹、大西浩史、的崎尚
  • 学会等名: 第72回日本癌学会 学術総会
  • 発表場所: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [学会発表] Expression, localization, and biological function of the R3 subtype of receptor-type protein tyrosine phosphatases
  • 著者名/発表者名: Takashi Matozaki
  • 学会等名: The 2nd Taiwan-Japan Bilateral Conference on Protein Phosphatases
  • 発表場所: 台湾・国家衛生研究院（新竹市）
• [学会発表] R3 受容体型チロシンホスファターゼの発現、局在と生理機能
  • 著者名/発表者名: 的崎尚、村田陽二、小谷武徳、Yana Supriatna、森宗昌、岡澤秀樹、大西浩史
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 兵庫県・神戸国際会議場ほか
• [学会発表] SIRPα-CD47 system regulates the homeostasis of dendritic cells in lymphoid tissues
  • 著者名/発表者名: Ken Washio, Takenori Kotani, Datu Respatika, Yoji Murata, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Atsushi Fukunaga, Chikako Nishigori, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会 学術集会
  • 発表場所: 千葉県・幕張メッセ
• [学会発表] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2による脳機能制御
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也、齋藤文仁、橋本美穂、柴崎貢志、吾郷由紀夫、小谷武徳、村田陽二、松田敏夫、Benjamin G. Neel、的崎尚、大西浩史
  • 学会等名: 第6回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 三重県・三重大学
• [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割
  • 著者名/発表者名: 小谷武徳、山下博成、朴貞河、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • 学会等名: 第6回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 三重県・三重大学
• [学会発表] 樹状細胞及び二次リンパ組織の恒常性維持におけるＳＩＲＰαの役割
  • 著者名/発表者名: 鷲尾健、小谷武徳、レスパティカ ダトゥ、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、福永淳、錦織千佳子、的崎尚
  • 学会等名: 第6回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 三重県・三重大学
• [学会発表] Roles of protein tyrosine phosphatases in homeostasis of intestinal epithelium
  • 著者名/発表者名: Takashi Matozaki
  • 学会等名: ワシントン大学・神戸大学国際合同シンポジウム
  • 発表場所: USA・ワシントン大学（シアトル）
• [学会発表] SIRPα-CD47 system regulates the homeostasis of dendritic cells in lymphoid tissues
  • 著者名/発表者名: Ken Washio, Takenori Kotani, Datu Respatika, Yoji Murata, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Atsushi Fukunaga, Chikako Nishigori, Takashi Matozaki
  • 学会等名: ワシントン大学・神戸大学国際合同シンポジウム
  • 発表場所: USA・ワシントン大学（シアトル）
• [学会発表] Role of VE-PTP in shear stress responses of endothelial cells
  • 著者名/発表者名: Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Yoji Murata, Munemasa Mori, Takenori Kotani, Shinya Kusakari, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • 学会等名: ワシントン大学・神戸大学国際合同シンポジウム
  • 発表場所: USA・ワシントン大学（シアトル）
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 生化学・分子生物学講座 シグナル統合学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html