血管内皮細胞特異的に発現するチロシンホスファターゼによる腫瘍血管新生制御

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 25112709
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 的崎 尚 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80252782)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 腸上皮細胞 / 炎症 / 生体分子 / 腸内細菌 / シグナル伝達

研究実績の概要

研究代表者は、受容体型チロシンホスファターゼVE-PTPが血管内皮細胞に特異的に発現し、血流により生じる力学的な刺激であるシェアストレス(SS)により、VE-PTPの局在が制御されると共に、シェアストレスによる血管内皮細胞の多様な機能制御に関与する可能性を見出している。本研究では、VE-PTPの生理機能とその作用機構の解析を行うことにより、腫瘍血管新生の新たな制御メカニズムを明らかにすると共に、VE-PTPを利用した新規のがん治療法の開発を目的とする。
VE-PTPがSSの下流方向へ移動・局在化する分子機序につき、培養血管内皮細胞を用いさらに検討を行なった。その結果、VE-PTPのSSの下流方向への移動・局在化には、細胞外基質としてインテグリンとVE-PTPの細胞外領域が重要であること、また低分子量G蛋白質であるCdc42やRab５以外に、Arf6の関与が示唆された。VE-PTPはエンドサイトーシを受けSSにより下流に局在するが、これにもCdc42やインテグリンが関与することを明らかにした。血管内皮細胞・時期特異的VE-PTP KOマウスを準備できたので、今後、これを用い、SS下でのVE-PTPの生理機能を明らかにしようと試みる。メラノーマ細胞を移植したB6マウスに抗VE-PTP抗体を投与することで、一定の腫瘍抑制効果を観察しているので、さらに、詳細な検討を進めている。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Protein-tyrosine phosphatase Shp2 positively regulates macrophage oxidative burst (2015)
  • 著者名/発表者名: Li XJ, Goodwin CB, Nabinger SC, Richine BM, Yang Z, Hanenberg H, Ohnishi H, Matozaki T, Feng GS, Chan RJ.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 ページ: 3894-3909
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.614057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shp2 in forebrain neurons regulates synaptic plasticity, locomotion, and memory formation in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S, Saitow F, Ago Y, Shibasaki K, Sato-Hashimoto M, Matsuzaki Y, Kotani T, Murata Y, Hirai H, Matsuda T, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 35 ページ: 1557-1572
  • DOI: 10.1128/MCB.01339-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of non-hematopoietic SIRPα signaling disturbs the splenic marginal zone architecture resulting in accumulation and displacement of marginal zone B cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kolan SS, Boman A, Matozaki T, Lejon K, Oldenborg PA.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 460 ページ: 645-650
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dendritic cell SIRPα regulates homeostasis of dendritic cells in lymphoid organs (2015)
  • 著者名/発表者名: Washio K, Kotani T, Saito Y, Respatika D, Murata Y, Kaneko Y, Okazawa H, Ohnishi H, Fukunaga A, Nishigori C, Matozaki T.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: - ページ: in Press
  • DOI: 10.1111/gtc.12238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation by gut commensal bacteria of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule expression in the intestinal epithelium (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Y, Murata Y, Park JH, Kotani T, Imada S, Saito Y, Okazawa H, Azuma T, Matozaki T.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: - ページ: in Press
  • DOI: 10.1111/gtc.12247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection against high-fat diet-induced obesity in Helz2-deficient male mice due to enhanced expression of hepatic leptin receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshino S, Satoh T, Yamada M, Hashimoto K, Tomaru T, Katano-Toki A, Kakizaki S, Okada S, Shimizu H, Ozawa A, Tuchiya T, Ikota H, Nakazato Y, Mori M, Matozaki T, Sasaki T, Kitamura T, Mori M.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 155 ページ: 3459-3472
  • DOI: 10.1210/en.2013-2160
  • 査読あり
• [学会発表] Shear stress-induced redistribution of VE-PTP in endothelial cell and its role in cell elongation (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoji Murata, Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Takenori Kotani, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第11回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • 発表場所: 東北大学医学部艮陵会館（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-14
• [学会発表] Roles of the protein tyrosine phosphatase VE-PTP in endothelial ｃells of tumor vessels and normal their counterparts / 腫瘍血管および正常血管内皮細胞におけるチロシンホスファターゼVE-PTPの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoji Murata, Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Munemasa Mori, Takenori Kotani, Shinya Kusakari, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第73回日本癌学会 学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるシェアストレス依存的なチロシンホスファターゼVE-PTPの局在変化とその細胞伸展における役割 / Shear Stress-induced Redistribution of Vascular Endothelial-Protein-tyrosine Phosphatase (VE-PTP) in Endothelial Cells and Its Role in Cell Elongation (2014)
  • 著者名/発表者名: 村田陽二、ケマラ イスナイニアシ マンティリデヴィ、森宗昌、小谷武徳、大坪千裕、草苅伸也、大西浩史、的崎尚
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂・東大寺総合文化文化センター・奈良国立博物館（奈良県・奈良市）
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] Shear Stress-induced Redistribution of Vascular Endothelial-Protein Tyrosine Phosphatase (VE-PTP) in Endothelial ｃells and Its Role in Cell elongation (2014)
  • 著者名/発表者名: Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Yoji Murata, Munemasa Mori, Takenori Kotani, Shinya Kusakari, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: みやこメッセ（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 生化学・分子生物学講座 シグナル統合学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html