腫瘍細胞死誘導時における腫瘍貪食樹状細胞のＣＤ８+Ｔ細胞活性化機構の可視化解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 細胞機能と分子活性の多次元蛍光生体イメージング
• 研究課題/領域番号: 25113711
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 戸村 道夫 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30314321)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: イメージング / ガン / 樹状細胞 / T細胞

研究実績の概要

強力な抗腫瘍免疫応答の誘導は腫瘍克服に繋がる重要なテーマである。抗がん剤治療時には大量の細胞死した腫瘍細胞が供給されるため、腫瘍内浸潤樹状細胞(DC)の細胞死した腫瘍の貪食をはじめ、所属リンパ節における抗原特異的CD8+T細胞との相互作用は大きく変化すると考えられる。従って、その解明は抗がん剤治療時における抗腫瘍免疫誘導を考える上で重要である。そこで本研究は、腫瘍細胞死誘導時における、腫瘍内浸潤DCの腫瘍細胞貪食、所属リンパ節への移行、そして、DCと抗原特異的CD8+T細胞の所属リンパ節における相互作用をreal time可視化により明らかにすることを目的とした。
腫瘍内に浸潤したDCを赤色にマーキングすることで、腫瘍から所属リンパ節に移行した腫瘍浸潤DCを追跡･可視化出来る、紫光により緑から赤色に変色する光変換蛍光タンパク質KikGRを樹状細胞系列特異的に発現するマウスに、蛍光タンパク質tdKeima、モデル抗原、および細胞死誘導のためにDiphtheria toxin-receptorを発現させた腫瘍細胞株を移植して用いた。
腫瘍細胞内には沢山のKikGR陽性DCが観察されたが、腫瘍の貪食は殆ど認められなかった。しかし、腫瘍細胞死を誘導すると、殆どの腫瘍内浸潤DCが腫瘍細胞を貪食し、腫瘍浸潤DCの所属リンパ節への移行も増加した。そして、腫瘍から所属リンパ節に移行した赤色にマーキングしたDCと抗原特異的CD8+T細胞の相互作用も観察された。そこでさらに、腫瘍細胞死の誘導とともにDCの成熟を促進するLPSを腫瘍内に投与すると抗原特異的CD8+T細胞の増殖促進が認められた。以上の結果から、抗がん剤治療時に腫瘍内浸潤DCの成熟促進を組み合わせることにより、より強い抗腫瘍免疫応答を誘導できる可能性が示された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Real-time tracking of cell cycle progression during CD8+ effector and memory T-cell differentiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinjyo I, Qin J, Tan SY, Wellard CJ, Mrass P, Ritchie W, Doi A, Cavanagh LL, Tomura M, Sakaue-Sawano A, Kanagawa O, Miyawaki A, Hodgkin PD, Weninger W
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 ページ: 6301
  • DOI: 10.1038/ncomms7301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dermal Vγ4(+) γδ T Cells Possess a Migratory Potency to the Draining Lymph Nodes and Modulate CD8(+) T-Cell Activity through TNF-α Production. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo S, Egawa G, Tomura M, Sakai S, Tsuchiya S, Kitoh A, Honda T, Otsuka A, Nakajima S, Dainichi T, Tanizaki H, Mitsuyama M, Sugimoto Y, Kawai K, Yoshikai Y, Miyachi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 135 ページ: 1007-1015
  • DOI: 10.1038/jid.2014.516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic T lymphocytes block tumor growth both by lytic activity and IFNγ-dependent cell-cycle arrest. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Hosoi A, Ueha S, Abe J, Fujieda N, Tomura M, Maekawa R, Matsushima K, Ohara O, Kakimi K
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 3 ページ: 26-36
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tracking and quantification of dendritic cell migration and antigen trafficking between the skin and lymph nodes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomura M, Hata A, Matsuoka S, Shand FH, Nakanishi Y, Ikebuchi R, Ueha S, Tsutsui H, Inaba K, Matsushima K, Miyawaki A, Kabashima K, Watanabe T, Kanagawa O.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: e6030
  • DOI: 10.1038/srep06030
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dental pulp dendritic cells migrate to regional lymph nodes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bhingare AC, Ohno T, Tomura M, Zhang C, Aramaki O, Otsuki M, Tagami J, Azuma M
  • 雑誌名: J Dent Res 巻: 9 ページ: :288-293
  • DOI: 10.1177/0022034513518223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tracking of intertissue migration reveals the origins of tumor-infiltrating monocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shand FH, Ueha S, Otsuji M, Koid SS, Shichino S, Tsukui T, Kosugi-Kanaya M, Abe J, Tomura M, Ziogas J, Matsushima K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 111 ページ: 7771-7776
  • DOI: 10.1073/pnas.1402914111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 19. Real-time interactive two-photon photoconversion of recirculating lymphocytes for discontinuous cell tracking in live adult mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Chtanova T, Hampton HR, Waterhouse LA, Wood K, Tomura M, Miwa Y, Mackay CR, Brink R, Phan TG
  • 雑誌名: J Biophotonics 巻: 7 ページ: 425-433
  • DOI: 10.1038/ncomms7301
  • 査読あり
• [学会発表] Visualization of trafficking and presentation of tumor antigen by dendritic cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Michio Tomura, Ryoyo Ikebuchi
  • 学会等名: Multi-dimensional fluorescence live imaging of cellular function and molecular activities (MDFLI
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2015-01-26 – 2015-01-28
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管免疫系における臓器間免疫細胞動態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 戸村道夫
  • 学会等名: 第38回阿蘇シンポジウム
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-07-25 – 2014-07-26
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚免疫制御機構における皮膚由来制御性T細胞の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 戸村道夫
  • 学会等名: 第38回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-22
  • 招待講演