タイトジャンクションが決める炎症特性とがん

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 感染・炎症が加速する発がんスパイラルとその遮断に向けた制がんベクトル変換
• 研究課題/領域番号: 25114708
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田村 淳 大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (00362525)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: クローディン18 / タイトジャンクション / プロトン透過 / 胃炎

研究実績の概要

炎症とがんの相関は、さまざまながんで示唆されて来た。中でも、胃がんは炎症を下地とするがんとして広く知られる。しかし常に、炎症の持続＝発がん、ということではない。がんの引金としての炎症の持続に加え、どういった特性を持つ炎症が持続するか、炎症の特性が重要である可能性を示唆する。
私どもで作製解析してきた胃に発現の多い、上皮細胞タイトジャンクションTJ構成蛋白質クローディン（Cldn）18のノックアウト（KO）マウスは、胃の成熟にともなって胃酸分泌が開始する新生３日後から、壁細胞・主細胞の減少をともなう偽幽門線化生性の胃炎を生じる。マウスは、その後、好中球優位の炎症を持続させ、１歳例では、腸上皮化生様の変化や良性ポリープ状の変化の出現を認める個体が出現した。
一般に、急性炎症が持続すると慢性炎症へと遷移し、好中球優位の急性型の炎症は消退する。しかし、私どものCldn18KOマウスは、１歳の高齢でも、マウスが急性型を優位とする胃炎を示し、慢性活動性胃炎を示すヒトのヘリコバクタピロリ性胃炎と共通する所見である。
本研究では、こうした特徴t系な所見を示すCldn18KOマウスを軸に、急性炎症が慢性炎症化することが発がんにどのような重要性と意義を持つかについて、Wnt1-Tgマウスとの２重変異マウス、Cag-Tgマウスの解析を同時に行い相互比較を行いながら、TJとの関わりからの解明を目指した。マウスは、Wntシグナル増強とポリープ形成を惹起する可能性を示唆した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Intestinal deletion of Claudin-7 enhances paracellular organic solute flux and initiates colonic inflammation in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Takechi M, Kiyonari H, Shioi G, Tamura A, Tsukita S.
  • 雑誌名: Gut 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2014-308419.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tight junctions. Structural insight into tight junction disassembly by Clostridium perfringens enterotoxin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Y, Suzuki H, Tani K, Nishikawa K, Irie K, Ogura Y, Tamura A, Tsukita S, Fujiyoshi Y.
  • 雑誌名: Science 巻: 347 ページ: 775-778
  • DOI: 10.1126/science.1261833.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Model for the architecture of claudin-based paracellular ion channels through tight junctions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Tani K, Tamura A, Tsukita S, Fujiyoshi Y.
  • 雑誌名: J Mol Biol 巻: 427 ページ: 291-297
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2014.10.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paracellular barrier and channel functions of TJ claudins in organizing biological systems: advances in the field of barriology revealed in knockout mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Tsukita S.
  • 雑誌名: Semin Cell Dev Biol 巻: 36 ページ: 177-185
  • DOI: 10.1016/j.semcdb.2014.09.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Claudin 2 deficiency reduces bile flow and increases susceptibility to cholesterol gallstone disease in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Imasato M, Yamazaki Y, Tanaka H, Watanabe M, Eguchi H, Nagano H, Hikita H, Tatsumi T, Takehara T, Tamura A, Tsukita S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 147 ページ: 1134-1145
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2014.07.033.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of a claudin provides insight into the architecture of tight junctions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Nishizawa T, Tani K, Yamazaki Y, Tamura A, Ishitani R, Dohmae N, Tsukita S, Nureki O, Fujiyoshi Y.
  • 雑誌名: Science 巻: 344 ページ: 304-307
  • DOI: 10.1126/science.1248571.
  • 査読あり
• [学会発表] タイトジャンクション（TJ）クローディンにより調節される消化管TJの機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村淳、月田早智子
  • 学会等名: 第120回解剖学会・第９２回生理学会（合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-21
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of epithelial morphogenesis by a tight junction (TJ)-apical complex (2014)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Tsukita, Tomoki Yano, Hatsuho Kanoh, and Atsushi Tamura
  • 学会等名: ASCB annual meeting
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center,Philadelphia,USA
  • 年月日: 2014-12-08 – 2014-12-08
  • 招待講演
• [学会発表] 肺型クローディン18欠損マウスにおける肺胞内微小環境の破綻と肺炎 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木浩也、田村淳、月田早智子
  • 学会等名: 第３７回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-25
• [学会発表] 肝クローディンはマウスの胆汁微小循環と胆石形成性に影響を与える (2014)
  • 著者名/発表者名: 田村淳、松本健吾、今里光伸、山崎裕自、田中啓雄、月田早智子
  • 学会等名: 第３７回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-25
• [学会発表] Stomach-type claudin18-deficient mouse develops polyposis and chronic gastritis (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木浩也、田村淳、月田早智子
  • 学会等名: 上皮バリアと輸送シンポジウム
  • 発表場所: 立命館大学
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [学会発表] Claudin regulate bile flow and change susceptibility to gallstone formation in claudin deficient mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中啓雄、松本健吾、今里光伸、山崎裕自、田村淳、月田早智子
  • 学会等名: 上皮バリアと輸送シンポジウム
  • 発表場所: 立命館大学草津キャンパス
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [学会発表] 胃型クローディン18欠損マウス胃における加齢に伴ったポリポーシス及び慢性活動性炎症の自然発症モデル (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木浩也、田村淳、月田早智子
  • 学会等名: 第８７回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-16 – 2014-10-16
• [学会発表] マウスの胆管系微小循環と胆石形成性に影響を与える肝臓のタイトジャンクション構成蛋白質クローディン (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中啓雄、松本健吾、今里光伸、田村淳、山崎裕自、月田早智子
  • 学会等名: 第８７回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-16 – 2014-10-16
• [学会発表] タイトジャンクション構成蛋白質クローディン21の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柏原宏香、山本康子、田中啓雄、峯田克彦、武内恒成、田村淳、月田早智子
  • 学会等名: 第６６回年日本細胞生物学会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-11
• [備考] 大阪大学大学院 生命機能研究科/医学系研究科 月田研究室
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/tsukita/
• [備考] 大阪大学大学院 生命機能研究科 分子生体情報学研究室（月田教授）
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/jpn/general/lab/13/
• [備考] 大阪大学大学院 医学系研究科・医学部 生化学・分子生物学 分子生体情報学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/jpn/students/research.html