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2013 年度 実績報告書

チロシンホスファターゼShp-2を介した発がんスパイラル機構の解明

公募研究

研究領域感染・炎症が加速する発がんスパイラルとその遮断に向けた制がんベクトル変換
研究課題/領域番号 25114709
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

研究機関神戸大学

研究代表者

小谷 武徳  神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40455960)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
キーワードチロシンホスファターゼ / Shp-2 / 腸上皮細胞 / 腸内細菌 / 炎症性腸疾患
研究概要

本研究では腸管での感染、炎症、発がんにおけるチロシンホスファターゼShp-2の役割について明らかにすることでShp-2を介した発がんスパイラル機構の解明を目指している。そこで平成25年度はShp-2の腸上皮細胞特異的なコンディショナルノックアウト(Shp-2 CKO)マウスを用いて、腸上皮細胞におけるShp-2の生理機能について解析を試みた。その結果、Shp-2 CKOマウスは腸炎を発症し、生後3-4週で致死となることが明らかとなった。またShp-2 CKOマウスでは吸収上皮細胞やゴブレット細胞の減少が認められ、一方でパーネット細胞の増加が認められた。さらにShp-2 CKOマウスでは腸上皮細胞の腸絨毛頭頂部への移動が抑制されていることも明らかとなった。一方、Shp-2 CKOマウスの腸管からクリプトの単離培養を行ったところ、オルガノイドと呼ばれる三次元組織構造体の形成が顕著に抑制された。
これまでにShp-2は増殖因子によるRas-MAPKシグナル伝達経路の活性化に必須な分子として知られている。そこでShp-2 CKOマウスと活性型k-ras遺伝子を有するマウスの交配により腸上皮細胞特異的にShp-2を欠損しながらも活性型K-Rasを発現するマウスを作製したところ、このマウスではShp-2 CKOマウスで認められた腸炎の発症やゴブレット細胞の減少が認められなかった。以上の結果からShp-2はRasの活性化を介して腸上皮細胞の恒常性を維持し、腸炎の発症に対して抵抗性を示すことが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では腸管での感染、炎症、発がんにおけるチロシンホスファターゼShp-2の役割について明らかにすることでShp-2を介した発がんスパイラル機構の解明を目指しているが、発がんの端緒となりうる腸炎の発症に対してShp-2は抑制的に機能しているを明らかにすることができ、これまでの成果が今後の研究の発展につながることが大いに期待出来るため。

今後の研究の推進方策

これまでの腸上皮細胞特異的Shp-2 CKOマウスの解析により、チロシンホスファターゼShp-2は腸上皮細胞の移動や分化に重要な役割を担い、腸炎の発症に対して抑制的に機能することを明らかにすることが出来た。そこで今後はこれまでの研究を継続すると同時に、新たに以下の研究を進める。
I. 腸内細菌がShp-2を介した腸上皮細胞の恒常性に及ぼす影響に関する解析
前年度までにShp-2は腸上皮細胞の移動や分化を制御することを見出したが、最近私共は腸内細菌が腸上皮細胞の移動速度や分化に影響を与えることも確認している。そこで、腸内細菌のどのような成分がShp-2を介した腸上皮細胞の移動、分化に影響を与えるのかについて明らかにしていく。具体的には野生型マウス由来もしくはShp-2 CKOマウス由来の腸細胞について三次元培養を行い、培養液中に菌体成分や菌の代謝物を加えることによって起こる変化を観察することで、どのような分子がShp-2を介して腸上皮細胞の恒常性を維持しているのかについて明らかにしていく。
II.大腸がん発症に対するShp-2の寄与に関する解析
Shp-2とがん発症の関係性について解析を行う。具体的には腸管での発がんモデルマウスとして知られるApc min/+マウスとShp-2 CKOマウスの交配を重ね、Shp-2 CKO / Apc min/+マウスを作製する。このマウスにつき、コントロールマウスと組織学的に比較することで、Shp-2機能抑制が腸管での発がんに与える影響を明らかにする。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Role of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in homeostasis of the intestinal epithelium2014

    • 著者名/発表者名
      Hironori Yamashita, Takenori Kotani, Jung-ha Park, Yoji Murata, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Yonson Ku, and Takashi Matozaki
    • 雑誌名

      PLos One

      巻: 9 ページ: e92904

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0092904.

    • 査読あり
  • [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割2014

    • 著者名/発表者名
      小谷武徳、山下博成、朴貞河、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
    • 学会等名
      第6回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
    • 発表場所
      三重県津市(三重大学)
    • 年月日
      20140221-20140221
  • [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2 の役割2013

    • 著者名/発表者名
      山下博成、小谷武徳、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
    • 学会等名
      第72回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      神奈川県横浜市(パシフィコ横浜)
    • 年月日
      20131003-20131003
  • [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割2013

    • 著者名/発表者名
      小谷武徳、山下博成、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
    • 学会等名
      第86回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神奈川県横浜市(パシフィコ横浜)
    • 年月日
      20130911-20130911
  • [学会発表] Roles of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in homeostasis of the intestinal epithelium2013

    • 著者名/発表者名
      Takenori Kotani, Hironori Yamashita, Yoji Murata, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
    • 学会等名
      FASEB Science Research Conference
    • 発表場所
      SteambatSprings, CO, USA(The Steamboat Grand)
    • 年月日
      20130811-20130813
  • [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割2013

    • 著者名/発表者名
      小谷武徳、山下博成、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
    • 学会等名
      第12回生体機能研究会
    • 発表場所
      群馬県渋川市(ホテル木暮)
    • 年月日
      20130727-20130727
  • [備考] 神戸大学大学院医学研究科生化学・分子生物学講座シグナル統合学分野

    • URL

      http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html

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公開日: 2015-05-28  

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