ヒト化マウスを用いたエイズ関連悪性リンパ腫発症機構の解析

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 感染・炎症が加速する発がんスパイラルとその遮断に向けた制がんベクトル変換
• 研究課題/領域番号: 25114711
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 岡田 誠治 熊本大学, エイズ学研究センター, 教授 (50282455)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 悪性リンパ腫 / HIV-1 / HHV-8 / EBウィルス / ヒト化マウス

研究実績の概要

本研究の目的は、エイズ関連悪性リンパ腫発症のマウスモデルを用いて、その発症機序の解明と予防法・治療法の開発に供することである。エイズリンパ腫の一病型である原発性滲出性悪性リンパ腫(Primary effusion lymphoma;PEL)のマウスモデルを用いて、以下の知見を得た。
１．PEL生存におけるIL-6とVEGFの役割：PEL細胞が、IL-6受容体とVEGF受容体を発現しており、またIL-6とVEGFを産生することが判明した。抗IL-6受容体抗体及び抗VEGF抗体は、in vitroではPEL細胞の増殖を阻害しなかったが、PELマウスモデルでは、腫瘍性腹水の産生を強く阻害した。IL-6とVEGFを介したシグナルは、PELの増殖には関与しないが、腫瘍性腹水の産生に強く関与している事が判明した。
２． PEL生存におけるSIRPα-CD47シグナルの重要性の検討：マクロファージは、SIRPαにより標的細胞のCD47を認識し、"Don't eat me" シグナルにより貪食を抑える。PEL細胞ではCD47が高発現していることを確認したため、PEL細胞とマクロファージの共培養系に抗CD47抗体を添加したところ、マクロファージによる貪食の増加を確認した。また、PELマウスモデルに抗CD47抗体を100μg/マウス週3回腹腔内投与したところ、腫瘍性腹水の大幅な減少が認められた。これらの結果から、PELに対するSIRPα-CD47シグナル阻害療法の有効性が期待できる。
３．PELに対するmethy-β-cyclodextrinの有効性：methy-β-cyclodextrinがPEL細胞膜上の脂質ラフトからコレステロールを引き抜くことで、PELにアポトーシスを誘導することを示した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting VEGF and interleukin-6 for controlling malignant effusion of primary effusion lymphoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Kudo E, Taura M, Kariya R, Katano H, and Okada S.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 巻: 141 ページ: 465-474
  • DOI: 10.1007/s00432-014-1842-9.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The antitumor effects of methy-β-cyclodextrin against primary effusion lymphoma via the depletion of cholesterol from lipid rafts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gotoh K, Kariya R, Alam MM, Matsuda K, Hattori S, Maeda Y, Motoyama K, Kojima A, Arima H and Okada S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Comm 巻: 455 ページ: 285-289
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.11.006.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of anti-CD47 antibody-mediated phagocytosis with macrophages against primary effusion lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Kojima Y, Matsuda K, Kariya R, Taura M, Kuwahara K, Nagai H, Katano H, and Okada S.
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 50 ページ: 1836-1846
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2014.03.004.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Current status of treatment for primary effusion lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Goto H, Yotsumoto M.
  • 雑誌名: Intractable Rare Dis Res 巻: 3 ページ: 65-74
  • DOI: 10.5582/irdr.2014.01010.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] HAMLET and BAMLET induce cell death of Primary Effusion Lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryusho Kariya, Kouki Matsuda, Takashi Nakamura, Motoshi Suzuki, Kunihiro Kuwajima, and Seiji Okada.
  • 学会等名: The 5th International Symposium on Carcinogenic Viral Infection, Immunity, and Cancer.
  • 発表場所: ポートピアホテル 神戸
  • 年月日: 2015-02-26 – 2015-02-27
• [学会発表] Establishment of EGFP expressiong highly immunodeficient nude mice optimized for in vivo bio-imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Gotoh, Ryusho Kariya, Kouki Matsuda, Kulthida Vaeteewoottacharn, Shinichiro Hattori, and Seiji Okada.
  • 学会等名: The 5th International Symposium on Carcinogenic Viral Infection, Immunity, and Cancer.
  • 発表場所: ポートピアホテル 神戸
  • 年月日: 2015-02-26 – 2015-02-27
• [学会発表] HAMLET and BAMLET induce cell death of Primary Effusion Lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryusho Kariya, Kouki Matsuda, Takashi Nakamura, Yuji Komizu, Motoshi Suzuki, Ryuichi Ueoka, and Seiji Okada.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [備考] エイズ患者の命を守るために、メカニズムを解析し、治療法の確立を目指す。
  • URL: http://www.kumamoto-u.ac.jp/daigakujouhou/kouhou/kouhoushi/kumadainow/laboratory/k270223
• [備考] 【KUMADAI NOW】 岡田 誠治 教授（エイズ学研究センター
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=RJNjHjMKzHU&list=PLGr7stfmmGK6QmsRmqHHwLAJ6b0MBHTan