非定型炎症を伴う精神疾患モデル動物を活用したマイクロ精神病態の同定と分子機序解明

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
• 研究課題/領域番号: 25116526
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 宮川 剛 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (10301780)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 海馬歯状回 / 未成熟神経細胞 / ストレス / HPA系 / 精神・神経疾患

研究実績の概要

我々が「網羅的行動テストバッテリー」でのスクリーニングにより絞り込んだ精神疾患様の行動異常を示すモデルマウスなどを用い以下の解析を進めた。
(1) 遺伝的・環境的要因が脳の軽度慢性炎症を引き起こすメカニズムの解明：精神疾患様行動異常を示す遺伝子改変マウスについて、脳サンプルを用いたジーンチップ解析を行った。さらに、複数系統のモデルマウス（遺伝子改変マウスおよび薬剤投与を行ったマウスや神経過活動を誘導したマウス）の脳サンプルのジーンチップデータを用いてバイオインフォマティクス解析を行った。これにより複数のモデルマウスで共通して生じている分子変化を同定し、軽度慢性炎症を引き起こすコモンパスウェイの絞り込みを行った。その結果、これらのマウスに共通して変動するパスウェイとして、炎症関連パスウェイを含むいくつかのパスウェイが示唆された。脳に軽度の慢性炎症が生じているマウス系統・遺伝子をさらに同定していくと同時に、これらのパスウェイへの介入により、軽度慢性炎症の抑制、あるいは炎症に伴って生じる各種のマイクロエンドフェノタイプのレスキューができるか検討する。
(2) 脳の軽度慢性炎症が原因となって生じるマイクロエンドフェノタイプの同定：軽度慢性炎症を示すモデルマウスの脳において、共通した形態レベルでのマイクロエンドフェノタイプが無いかどうか探索する。患者死後脳とモデルマウスの海馬では、活動の弱いシナプスの除去を行うC1qファミリー分子が上昇している。この点に着目し、シナプス・スパインの形態を調べるため、Schnurri-2 KOマウスを用いて3D電顕（電子顕微鏡）によるコネクトーム解析を開始した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

全体として概ね順調に進展していると言える。詳細は以下の通り。(1) 遺伝的・環境的要因が脳の軽度慢性炎症を引き起こすメカニズムの解明：ジーンチップ解析およびそのデータに基づいたバイオインフォマティクス解析は計画通り順調に進展している。(2) 脳の軽度慢性炎症が原因となって生じるマイクロエンドフェノタイプの同定：エピゲノム解析については実験条件の検討に時間を要し、次年度に進展が期待できる。3D電顕によるコネクトーム解析を予定通り開始した。

今後の研究の推進方策

初年度において検討した条件や得られた知見に基づき、(1) 遺伝的・環境的要因が脳の軽度慢性炎症を引き起こすメカニズムの解明、および (2) 脳の軽度慢性炎症が原因となって生じるマイクロエンドフェノタイプの同定について、それぞれ本格的な解析を実施する。新たに、以下の項目についても実施する。(1)については、モデルマウスにおけるエピゲノムの異常について、メチローム解析などによる検討も行う。(2)では、ストレス負荷や神経過活動の誘導などの環境要因により、脳内での慢性炎症が生じるのか、また炎症に伴いどのようなマイクロエンドフェノタイプが生じるのか検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Absence of BRINP1 in mice causes increase of hippocampal neurogenesis and behavioral alterations relevant to human psychiatric disorders. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Nakatani T, Koda T, Matsumoto K, Ozaki R, Mochida N, Takao K, Miyakawa T, Matsuoka I
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 7 ページ: 12
  • DOI: 10.1186/1756-6606-7-12
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contextual and cued fear conditioning test using a video analyzing system in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Takao K, Hattori S, Miyakawa T
  • 雑誌名: J Vis Exp 巻: 85 ページ: 85
  • DOI: 10.3791/50871
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted deletion of the C-terminus of the mouse adenomatous polyposis coli tumor suppressor results in neurologic phenotypes related to schizophrenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Onouchi T, Kobayashi K, Sakai K, Shimomura A, Smits R, Sumi-Ichinose C, Kurosumi M, Takao K, Nomura R, Iizuka-Kogo A, Suzuki H, Kondo K, Akiyama T, Miyakawa T, Fodde R, Senda T
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 7(1) ページ: 21
  • DOI: 10.1186/1756-6606-7-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immature dentate gyrus: an endophenotype of neuropsychiatric disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hagihara H, Takao K, Walton NM, Matsumoto M, Miyakawa T
  • 雑誌名: Neural Plast 巻: 2013 ページ: 318596
  • DOI: 10.3389/fnint.2013.00076
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ENU-mutagenesis mice with a non-synonymous mutation in Grin1 exhibit abnormal anxiety-like behaviors, impaired fear memory, and decreased acoustic startle response. (2013)
  • 著者名/発表者名: Umemori J, Takao K, Koshimizu H, Hattori S, Furuse T, Wakana S, Miyakawa T.
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: 6 ページ: 203
  • DOI: 10.1186/1756-0500-6-203
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chronic overload of SEPT4, a parkin substrate that aggregates in Parkinson's disease, causes behavioral alterations but not neurodegeneration in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ageta-Ishihara N, Yamakado H, Morita T, Hattori S, Takao K, Miyakawa T, Takahashi R, Kinoshita M.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 6 ページ: 35
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-35
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Orexin receptor-1 in the locus coeruleus plays an important role in cue-dependent fear memory consolidation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Soya S, Shoji H, Hasegawa E, Hondo M, Miyakawa T, Yanagisawa M, Mieda M, Sakurai T
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 4; 33(36) ページ: 14549-57
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1130-13.2013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Point Mutation in Syntaxin-1A Causes Abnormal Vesicle Recycling, Behaviors, and Short-term Plasticity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Katayama N, Takeuchi K, Togano T, Ito R, Sato M, Yamazaki M, Abe M, Sato T, Oda K, Yokoyama M, Takao K, Fukaya M, Miyakawa T, Watanabe M, Sakimura K, Manabe T, Igarashi M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288(48) ページ: 34906-19
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.504050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic fluoxetine treatment reduces parvalbumin expression and perineuronal nets in gamma-aminobutyric acidergic interneurons of the frontal cortex in adult mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohira K, Takeuchi R, Iwanaga T, Miyakawa T
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 6 ページ: 43
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-43
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In vivo evaluation of cellular activity in αCaMKII heterozygous knockout mice using manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI). (2013)
  • 著者名/発表者名: Hattori S, Hagihara H, Ohira K, Aoki I, Saga T, Suhara T, Higuchi M, Miyakawa T
  • 雑誌名: Front Integr Neurosci 巻: 7 ページ: 76
  • DOI: 10.3389/fnint.2013.00076
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PRICKLE1 interaction with SYNAPSIN I reveals a role in autism spectrum disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Paemka L, Mahajan VB, Skeie JM, Sowers LP, Ehaideb SN, Gonzalez-Alegre P, Sasaoka T, Tao H, Miyagi A, Ueno N, Takao K, Miyakawa T, Wu S, Darbro BW, Ferguson PJ, Pieper AA, Britt JK, Wemmie JA, Rudd DS, Wassink T, El-Shanti H, Mefford HC, Carvill GL, Manak JR, Bassuk AG
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(12) ページ: e80737
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080737
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice lacking collapsin response mediator protein 1 manifest hyperactivity, impaired learning and memory, and impaired prepulse inhibition. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita N, Takahashi A, Takao K, Yamamoto T, Kolattukudy P, Miyakawa T, Goshima Y
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: 7 ページ: 216
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2013.00216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Bidirectional change of maturation status of cells in the brain: Relevance to neuropsychiatric disorders (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: Frontier International Symposium for Neuron and Disease
  • 発表場所: 西安、中国
  • 年月日: 2014-03-10 – 2014-03-12
• [学会発表] Immature dentate gyrus as a candidate endophenotype of neuropsychiatric disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: ACNP 52nd Annual Meeting
  • 発表場所: Florida, USA
  • 年月日: 2013-12-08 – 2013-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] Dysregulation of BDNF-MAPK signaling pathway in the hippocampus of mice with “immature dentate gyrus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hisatsugu Koshimizu, Koji Ohira, Hideo Hagihara, Keizo Takao, Tsuyoshi Takagi, Masakazu Kataoka, Shunsuke Ishii, Masami Takahashi, Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2013-11-09 – 2013-11-13
• [学会発表] Decreased parvalbumin immunoreactivity and altered perineuronal net labeling in the frontal cortex of schizophrenia model mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideo Hagihara, Tsuyoshi Takagi, Shunsuke Ishii, Isabella A Graef, Gerald R Crabtree, and Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2013-11-09 – 2013-11-13
• [学会発表] “Immature dentate gyrus”, a candidate endophenotype for psychotic disorders, emerges after adolescence in Schnurri-2 KO mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Keizo Takao, Hideo Hagihara, Koji Ohira, Hirotaka Shoji, Satoko Hattori, Hisatsugu Koshimizu, Juzoh Umemori, Tsuyoshi Takagi, Shunsuke Ishii, Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2013-11-09 – 2013-11-13
• [学会発表] Neuronal dematuration induced by antidepressant treatment in medial frontal cortex of adult mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koji Ohira, Rika Takeuchi, and Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2013-11-09 – 2013-11-13
• [学会発表] Dysregulation of BDNF-MAPK signaling pathway in the hippocampus of mice with “immature dentate gyrus” (2013)
  • 著者名/発表者名: Hisatsugu Koshimizu, Koji Ohira, Hideo Hagihara, Keizo Takao, Tsuyoshi Takagi, Masakazu Kataoka, Shunsuke Ishii, Masami Takahashi, Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: 12th Annual Molecular and Cellular Congnition Society Meeting
  • 発表場所: San Diego , USA
  • 年月日: 2013-11-07 – 2013-11-08
• [学会発表] Decreased parvalbumin immunoreactivity and altered perineuronal net labeling in the frontal cortex of schizophrenia model mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideo Hagihara, Tsuyoshi Takagi, Shunsuke Ishii, Isabella A Graef, Gerald R Crabtree, and Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: 12th Annual Molecular and Cellular Congnition Society Meeting
  • 発表場所: San Diego , USA
  • 年月日: 2013-11-07 – 2013-11-08
• [学会発表] “Immature dentate gyrus”, a candidate endophenotype for psychotic disorders, emerges after adolescence in Schnurri-2 KO mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Keizo Takao, Hideo Hagihara, Koji Ohira, Hirotaka Shoji, Satoko Hattori, Hisatsugu Koshimizu, Juzoh Umemori, Tsuyoshi Takagi, Shunsuke Ishii, Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: 12th Annual Molecular and Cellular Congnition Society Meeting
  • 発表場所: San Diego , USA
  • 年月日: 2013-11-07 – 2013-11-08
• [学会発表] 精神疾患の中間表現型としての未成熟脳 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会 第43回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2013-10-24 – 2013-10-26
• [学会発表] 成体マウスの前頭皮質と海馬において、抗うつ薬の長期投与によって抑制性神経細胞のパルブアルブミンとペリニューロナルネットが減少した (2013)
  • 著者名/発表者名: 大平耕司、竹内理香、岩永剛、宮川剛
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会 第43回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2013-10-24 – 2013-10-26
• [学会発表] マンガン造影MRI法を用いたalpha-CaMKIIへテロノックアウトマウスの脳画像解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 服部聡子、米山操、齊藤茂芳、青木伊知男、佐賀恒夫、須原哲也、樋口真人、宮川剛
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会 第43回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2013-10-24 – 2013-10-26
• [学会発表] Immature dentate gyrus and mild chronic inflammation: Candidate endophenotype of neuropsychiatric disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: 4th European Coference on Schizophrenia Research
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2013-09-26 – 2013-09-28
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子・脳・行動：遺伝子改変マウスを用いた研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 日本心理学会第77回大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター、札幌市産業振興センター
  • 年月日: 2013-09-19 – 2013-09-21
• [学会発表] Bidirectional change of maturation statue of dentate gyrus neurons: relevance to neuropsychiatric diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: The 8th International Conference for Neurons and Brain Disease
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2013-07-02 – 2013-07-04
• [学会発表] マンガン造影MRI法を用いたalpha-CaMKIIへテロノックアウトマウスの脳機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 服部聡子、米山操、齊藤茂芳、青木伊知男、佐賀恒夫、須原哲也、樋口真人、宮川剛
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2013-06-20 – 2013-06-23
• [学会発表] 抗うつ薬によって引き起こされる成体マウス前頭皮質内側部の脱成熟 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大平耕司、竹内理香、宮川剛
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2013-06-20 – 2013-06-23
• [学会発表] Shunurri-2 マウスで見られる精神疾患の中間表現型としても未成熟歯状回は成育後に出現する (2013)
  • 著者名/発表者名: 高雄啓三、萩原英雄、大平耕司、昌子浩孝、服部聡子、小清水久嗣、梅森十三、高木豪、石井俊輔、宮川剛
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2013-06-20 – 2013-06-23
• [学会発表] 歯状回ニューロンの成熟異常を示すマウスの海馬におけるBDNF-MAPK シグナル経路の調整異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小清水久嗣、大平耕司、萩原英雄、高雄啓三、高木豪、片岡正和、石井俊輔、高橋正身、宮川剛
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2013-06-20 – 2013-06-23
• [学会発表] 統合失調症モデルマウスの前頭前野におけるパルバルブミン陽性細胞の減少とペリニューロナルネット発現の変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 萩原英雄、高木豪、石井俊輔、Isabella A Greaf、Gerald R Crabtree、宮川剛
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2013-06-20 – 2013-06-23
• [学会発表] マンガン造影MRI法を用いたalpha-CaMKIIへテロノックアウトマウスの脳機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 服部聡子、米山操、齊藤茂芳、青木伊知男、佐賀恒夫、須原哲也、樋口真人、宮川剛
  • 学会等名: MCCS-Asia 6th Annual Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-06-19
• [学会発表] 抗うつ薬によって引き起こされる成体マウス前頭皮質内側部の脱成熟 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大平耕司、竹内理香、宮川剛
  • 学会等名: MCCS-Asia 6th Annual Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-06-19
• [学会発表] Shunurri-2 マウスで見られる精神疾患の中間表現型としても未成熟歯状回は成育後に出現する (2013)
  • 著者名/発表者名: 高雄啓三、萩原英雄、大平耕司、昌子浩孝、服部聡子、小清水久嗣、梅森十三、高木豪、石井俊輔、宮川剛
  • 学会等名: MCCS-Asia 6th Annual Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-06-19
• [学会発表] 歯状回ニューロンの成熟異常を示すマウスの海馬におけるBDNF-MAPK シグナル経路の調整異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小清水久嗣、大平耕司、萩原英雄、高雄啓三、高木豪、片岡正和、石井俊輔、高橋正身、宮川剛
  • 学会等名: MCCS-Asia 6th Annual Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-06-19
• [学会発表] 統合失調症モデルマウスの前頭前野におけるパルバルブミン陽性細胞の減少とペリニューロナルネット発現の変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 萩原英雄、高木豪、石井俊輔、Isabella A Greaf、Gerald R Crabtree、宮川剛
  • 学会等名: MCCS-Asia 6th Annual Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-06-19
• [学会発表] Bidirectional change of maturation status of dentate gyrus neurons: Relevance to neuropsychiatric disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Miyakawa
  • 学会等名: 15th Annual Genes, Brain and Behavior Meeting of the International Behavioural and Neural Genetics Society
  • 発表場所: Leuven, Belgium
  • 年月日: 2013-05-20 – 2013-05-24