新規リゾホスファチジン酸受容体群による病態制御機構の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 生命応答を制御する脂質マシナリー
• 研究課題/領域番号: 25116703
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 石井 聡 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10300815)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: LPA / 骨髄抑制 / 造血ニッチ / 受容体

研究実績の概要

本研究で使用しているマウスと同じC57BL/6N遺伝背景を持つコンジェニックマウスであるLy5.1マウスより骨髄を採取した。これを野生型またはLPA4欠損レシピエントマウスに移植し、キメラマウスを作製した。これらキメラマウスに5-FUの投与を行い一時的な骨髄抑制ストレスを誘導したところ、野生型レシピエントマウスと比較してLPA4欠損レシピエントマウスは致死率が有意に高かった。一方、野生型またはLPA4欠損マウス由来の骨髄をLy5.1マウスに移植したキメラマウスでは、5-FUへの感受性に違いは認められなかった。以上の結果は骨髄造血細胞ではなく間質細胞が5-FUへの感受性を制御することを示唆しており、骨髄におけるLPA4の発現が血球系細胞よりもCD45-Ter119-CD31-間質細胞、特にPDGFRα+間葉系幹細胞で格段に高いことと矛盾しなかった。以上の結果から、間質細胞に発現するLPA4が造血幹細胞ニッチの機能をもたらす可能性が考えられた。
骨髄抑制ストレス後の回復期において骨髄間質細胞が産生するSCF等のサイトカインは造血回復のための重要な因子である。5-FUを投与したマウス骨髄の細胞外液（組織間液）に含まれるSCF濃度は野生型マウスに比べLPA4欠損マウスで有意に低かった。また、培養したマウス骨髄由来の間質細胞でも、SCF mRNAの発現レベルが野生型マウスに比べLPA4欠損マウスで有意に低かった。以上の結果は、PDGFRα+間葉系幹細胞においてLPA4はSCFの産生を制御することによって、造血に寄与する可能性が考えられた。
LPA4はGα12/13やGαqと共役することが知られているが、SCFの発現を調節する細胞内シグナルの解明は今後の課題と考える。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A platelet-activating factor (PAF) receptor deficiency exacerbates diet-induced obesity but PAF/PAF receptor signaling does not contribute to the development of obesity-induced chronic inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, M., Matsui, M., Higa, R., Yamazaki, Y., Ikari, A., Miyake, M., Miwa, M., Ishii, S., Sugatani, J., and Shimizu, T.
  • 雑誌名: Biochem. Pharmacol. 巻: 93 ページ: 482-495
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2014.12.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] The atypical N-glycosylation motif, Asn-Cys-Cys, in human GPR109A is required for normal cell surface expression and intracellular signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, D., Imura, Y., Ishii, S., Shimizu, T., and Nakamura, M.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1096/fj.14-267096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of interleukin-1β production by extracellular acidification through the TDAG8/cAMP pathway in mouse microglia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jin, Y., Sato, K., Tobo, A., Mogi, C., Tobo, M., Murata, N., Ishii, S., Im, D.-S., and Okajima, F.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 巻: 129 ページ: 683-695
  • DOI: 10.1111/jnc.12661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interplay between CXCR2 and BLT1 facilitates neutrophil infiltration and resultant keratinocyte activation in a murine model of imiquimod-induced psoriasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sumida, H., Yanagida, K., Kita, Y., Abe, J., Matsushima, K., Nakamura, M., Ishii, S., Sato, S., and Shimizu, T.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 192 ページ: 4361-4369
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302959
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophospholipid acyltransferases mediate phosphatidylcholine diversification to achieve the physical properties required in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harayama, T., Eto, M., Shindou, H., Kita, Y., Otsubo, E., Hishikawa, D., Ishii, S., Sakimura, K., Mishina, M., and Shimizu, T.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 20 ページ: 295-305
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.05.019
  • 査読あり
• [学会発表] LPA4 functions as a crucial regulator of mesenchymal cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ishii, Hidemitsu Igarashi, Keisuke Yanagida, and Takao Shimizu
  • 学会等名: 6th International Conference on PLA2 and lipid mediators
  • 発表場所: 新宿京王プラザホテル
  • 年月日: 2015-02-10
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄造血幹細胞ニッチにおけるリゾホスファチジン酸受容体LPA4の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐秀光, 石井聡
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2014-10-17
• [備考] 秋田大学大学院医学系研究科生体防御学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.akita-u.ac.jp/~bougyo/Home.html