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2013 年度 実績報告書

炎症制御因子としてのスフィンゴシン-1-リン酸の血管障害における役割

公募研究

研究領域生命応答を制御する脂質マシナリー
研究課題/領域番号 25116711
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

研究機関金沢大学

研究代表者

多久和 陽  金沢大学, 医学系, 教授 (60171592)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
キーワードスフィンゴシン-1-リン酸 / 脂質メディエーター / 血管 / 病態生理
研究概要

脂質メディエータースフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は、血管バリア機能維持・安定化、及びリンパ球・単球系細胞の体内分布のコントロールにおいて重要な役割を果たす。 本研究では、S1P受容体S1P2によるバリア機能と炎症細胞遊出の制御およびその分子機構、ならびにS1P1の作用との異同を明らかにすることが目的である。リポポリサッカライド(LPS)を気道内に投与して誘発した急性肺損傷あるいは急性呼吸促迫症候群(acute respiratory distress syndrome (ARDS)におよぼすS1P2欠損の血管バリア機能に及ぼす影響を、エバンスブルー漏出や肺胞洗浄液(BALF)の炎症所見の解析により評価した。S1P2欠損マウスでは、肺胞浮腫を特徴とした血管透過性亢進型急性肺損傷は、野生型マウスに比較してより高度であった。BALFのタンパク濃度と好中球の増加及び肺におけるサイトカイン発現もノックアウト(KO)マウスでより高度であった。LPS投与は静脈内に投与したエバンスブルー色素の血管外漏出を引き起こしたが、これはKOマウスでより高度であった。LPS投与後の肺湿重量の増加もKOマウスで有意に高値であった。次に、肺障壁破綻におけるNOの関与を検討する目的で、NO合成酵素阻害薬L-NAMEを投与した。L-NAMEは、KOマウスで見られるLPSによる急性肺損傷の増悪を改善した。さらに、肺全体の炎症をサイトカイン(TNFα, IL-6, MCP-1)の遺伝子発現を評価した。KOマウスでは、LPS投与後のサイトカイン発現が野生型マウスに比較して亢進する傾向が見られた。以上の結果は、S1P2がNO合成抑制を介して血管バリア維持を含む機構により急性肺損傷を軽減する可能性を示唆する。S1P2は急性肺損傷の新しい治療標的となりうる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

LPS投与によるARDSモデルにおいてS1P2受容体の血管障壁機能調節作用を解析し、S1P2受容体が血管障壁破綻を抑制することを初めて明らかにした。この機構としてNO合成酵素が関与していることが示唆された。一方、S1P1受容体も血管障壁防御作用を有しているが、今回見出したS1P2の防御作用とS1P1のそれとの差異はまだ不明である。S1Pは白血球の遊走浸潤に影響する。単球・マクロファージはS1P2を発現し、直接影響を受ける。しかし、ARDSモデルにおけるS1P2の血管障壁防御作用において単球・マクロファージのS1P2がどのような役割をはたすかは、明らかにできていない。研究の進捗は、やや遅れている。

今後の研究の推進方策

S1P2 受容体による血管障壁破綻抑制に NO合成酵素が関与していることが示唆されたが、NO合成酵素アイソフォームの同定とNO産生以降の分子機構の解明は今後の課題である。各NO合成酵素アイソフォームに選択的な阻害薬やノックアウトマウスを用いて明らかにする。また、白血球S1P2の役割を明らかにするために骨髄移植実験を来ない、骨髄細胞S1P2の白血球浸潤と血管障壁機能調節における役割を検討する。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 5件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Sphingosine-1-Phosphate Signaling and Cardiac Fibrosis.2013

    • 著者名/発表者名
      Takuwa N, Okamoto Y, Yoshioka K, Takuwa Y.
    • 雑誌名

      Inflammation and Regeneration

      巻: 33 ページ: 96-108

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CCL2/CCR2 augments the production of transforming growth factor-beta1, type 1 collagen and CCL2 by human CD45-/collagen 1-positive cells under high glucose concentrations.2013

    • 著者名/発表者名
      Hara A, Sakai N, Furuichi K, Sakai Y, Takeya M, Bucala R, Mukaida N, Takuwa Y, Matsushima K, Kaneko S, Wada T.
    • 雑誌名

      Clin Exp Nephrol.

      巻: 17 ページ: 793-804

    • DOI

      doi: 10.1007/s10157-013-0796-6.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 protects against anaphylactic shock through suppression of eNOS in mice2013

    • 著者名/発表者名
      Cui H, Okamoto Y, Yoshioka K, Du W, Takuwa N, Zhang W, Asano M, Shibamoto T, Takuwa Y
    • 雑誌名

      J Allergy Clin Immunol

      巻: 132 ページ: 1205-1214.e9

    • DOI

      doi: 10.1016/j.jaci.2013.07.026.

    • 査読あり
  • [学会発表] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 protects against anaphylactic shock through inhibiting eNOS2014

    • 著者名/発表者名
      Yasuo Okamoto, Hong Cui, Kazuaki Yoshioka, Noriko Takuwa, Juanjuan Zhao, Yoh Takuwa
    • 学会等名
      第91回日本生理学会大会  Symposium “Mechanisms on distributive shock and other blood pressure control failures
    • 発表場所
      鹿児島大学 郡元キャンパス(鹿児島県鹿児島市)
    • 年月日
      20140315-20140318
    • 招待講演
  • [学会発表] クラスII 型PI3K-C2αはメンブレン・トラフィック調節を介して血管バリア機能を制御する2014

    • 著者名/発表者名
      吉岡 和晃,岡本 安雄,多久和 典子,多久和 陽
    • 学会等名
      第91回日本生理学会大会 シンポジウム「心血管系の形態・機能研究の最前線」
    • 発表場所
      鹿児島大学 郡元キャンパス(鹿児島県鹿児島市)
    • 年月日
      20140315-20140318
    • 招待講演
  • [学会発表] クラスII 型PI3K-C2αはSARA のエンドソームへの動員を制御しTGFß1-Smad2/3シグナル伝達系を介した血管新生を調節する2013

    • 著者名/発表者名
      安藝 翔,吉岡 和晃,岡本 安雄,多久和 典子,多久和 陽
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸国際会議場/神戸国際展示場/神戸ポートピアホテル(兵庫県神戸市)
    • 年月日
      20131203-20131206
  • [学会発表] S1P受容体はeNOS-NO経路を抑制することによりアナフラキシーショックに対して抑制的に働く2013

    • 著者名/発表者名
      岡本安雄、崔弘、吉岡和晃、多久和典子、多久和陽
    • 学会等名
      第21回日本血管生物医学会
    • 発表場所
      千里阪急ホテル(大阪府豊中市)
    • 年月日
      20130925-20130928
  • [学会発表] TGFβ1-Smad2/3シグナル伝達系を介した血管新生調節におけるクラスIIαPI3キナーゼPI3K-C2αの機能的役割2013

    • 著者名/発表者名
      安藝 翔、吉岡 和晃、多久和 典子、岡本 安雄、多久和 陽
    • 学会等名
      第21回日本血管生物医学会
    • 発表場所
      千里阪急ホテル(大阪府豊中市)
    • 年月日
      20130925-20130928
  • [学会発表] クラスIIα型PI3キナーゼ-C2αによる血管新生・バリア機能調節メカニズム2013

    • 著者名/発表者名
      吉岡 和晃、多久和 典子、岡本 安雄、多久和 陽
    • 学会等名
      第21回日本血管生物医学会 シンポジウム「血管機能を抑制するシグナリング機構」
    • 発表場所
      千里阪急ホテル(大阪府豊中市)
    • 年月日
      20130925-20130928
    • 招待講演
  • [学会発表] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 negatively regulates eNOS and protects against acute vascular barrier disruption2013

    • 著者名/発表者名
      Yoh Takuwa
    • 学会等名
      2013FASEB Summer Research Conference Lysophospholipid and Other Related Mediators - From Bench to Clinic
    • 発表場所
      Hilton Niseko Village(北海道虻田郡)
    • 年月日
      20130804-20130809
    • 招待講演
  • [学会発表] Phosphatidylinositol 3-kinase classII α-isoform contols vesicular trafficking in endothelial cells to serve the essential role in angiogenesis and vascular barrier integrity2013

    • 著者名/発表者名
      Yoh Takuwa
    • 学会等名
      第45回動脈硬化学会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • 年月日
      20130718-20130719
    • 招待講演
  • [学会発表] S1P2は内皮型一酸化窒素合成酵素を抑制することによりアナフラキシーショックに対して防御的に働く2013

    • 著者名/発表者名
      岡本 安雄 崔 弘 吉岡 和晃 多久和 典子 多久和 陽
    • 学会等名
      第55回日本脂質生化学会
    • 発表場所
      ホテル松島大観荘ホテル松島大観荘(宮城県宮城郡)
    • 年月日
      20130606-20130607
  • [備考] 金沢大学情報リポジトリ

    • URL

      http://dspace.lib.kanazawa-u.ac.jp/dspace/

  • [備考] 血管分子生理学教室(旧生理学第一講座) 金沢大学大学院 医学系研究科 循環医科学専攻

    • URL

      http://physiology1.w3.kanazawa-u.ac.jp/

URL: 

公開日: 2015-05-28  

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