肝疾患における転写因子Nrf２の機能変化

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
• 研究課題/領域番号: 25117703
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 田口 恵子 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (20466527)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 転写因子 / 肝がん

研究概要

転写因子Nrf2は、ストレスに応答して活性化して生体防御遺伝子群の発現を上昇させる。多くのがん細胞ではNrf2が異常に活性化して、がんの生存を有利にしていることが最近明らかとされている。非アルコール性脂肪肝（NASH）-肝臓がんモデルである１年齢の肝臓特異的Pten欠損（Pten-Alb）マウスの肝臓を調べてみると、Nrf2の活性化が認められた。Pten-Albマウスは１年齢で肝臓がんを発症するが、Nrf2を欠失したPten:Nrf2二重欠損（Pten-Alb:Nrf2）マウスは肝臓がんの発症がみられないことが病理学的に明らかとなった。よって、Pten-Albマウスでは、活性化したNrf2が肝臓がんの発症をもたらすと考えられた。今後は、Nrf2の活性化と肝病態の変化の関係について詳しく解析する予定である。
一方、Keap1欠失により恒常的にNrf2を活性化させたPten:Keap1二重欠損（Pten:Keap1-Alb）マウスでは、Nrf2の活性化を増強させて異常に胆管細胞を増生することがわかった（Taguchi et al., Mol Cell Biol, 2014）。このとき、肝幹／前駆細胞であるオーバル細胞の出現が認められたため、増生した胆管細胞の一部はオーバル細胞から分化したと考えられた。今後は、オーバル細胞出現モデルであるDDC混餌食により、Nrf2とオーバル細胞の関係について検討する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の研究目的に沿ってマウスの交配ができ、１年齢という老齢マウスの解析が順調に進行している。連携研究者より的確なアドバイスを受け、分子メカニズムの解明に向けて鋭意検討中である。

今後の研究の推進方策

マウス個体の病態解析から分子メカニズムの解明を目指している。研究計画の変更や問題点は特になく、当初の研究目的に沿って進行中である。

研究成果

• [雑誌論文] The circadian clock regulates rhythmic activation of the NRF2/glutathione-mediated antioxidant defense pathway to modulate pulmonary fibrosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Pekovic-Vaughan V, Gibbs J, Yoshitane H, Yang N, Pathiranage D, Guo B, Sagami A, Taguchi K, Bechtold D, Loudon A, Yamamoto M, Chan J, van der Horst GT, Fukada Y, and Meng AJ.
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 28 ページ: 548-560
  • DOI: 10.1101/gad.237081.113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Keap1 inhibition attenuates glomerulosclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Shimizu A, Pastan I, Taguchi K, Naganuma E, Suzuki T, Hosoya T, Yokoo T, Saito A, Miyata T, Yamamoto M, Matsusaka T.
  • 雑誌名: Dial Transplant 巻: 29 ページ: 783-791
  • DOI: 10.1093/ndt/gfu002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf2 enhances cholangiocyte expansion in Pten-deficient livers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Hirano I, Itoh T, Tanaka M, Miyajima A, Suzuki A, Motohashi H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 ページ: 900-913
  • DOI: 10.1128/MCB.01384-13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Compensatory Liver Hypertrophy after Portal Vein Branch Ligation in Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirasaki K*, Taguchi K*, Unno M, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1002/hep.27020
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of the Nrf2-mediated defense system in corneal epithelial wound healing (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi R, Himori N, Taguchi K, Ishikawa Y, Uesugi K, Ito M, Duncan T, Tsujikawa M, Nakazawa T, Yamamoto M, Nishida K
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 61C ページ: 333-342
  • DOI: doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of Nrf2 in oxidative stress-induced retinal ganglion cell death (2013)
  • 著者名/発表者名: Himori N, Yamamoto K, Maruyama K, Ryu M, Taguchi K, Yamamoto M, Nakazawa T
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 127 ページ: 669-680
  • DOI: doi: 10.1111/jnc.12325
  • 査読あり
• [学会発表] Nrf2 enhances cholangiocyte expansion in Pten-deficient livers (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi and Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: The Environmental Response IV
  • 発表場所: Katahira Sakura Hall (Sendai)
  • 年月日: 20140228-20140302
• [学会発表] PtenとKeap1-Nrf2システムの破綻が引き起こす肝病態の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、本橋ほづみ、鈴木聡、山本雅之
  • 学会等名: 平成25年度個体レベルでのがん研究支援活動ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル（大津）
  • 年月日: 20140217-20140218
• [学会発表] 門脈枝結紮による代償的肝肥大におけるNrf2の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、白崎圭一、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 新学術研究「修飾シグナル病」若手ワークショップ
  • 発表場所: 伊香保温泉
  • 年月日: 20131021-20131023
• [学会発表] 肝毒性物質による肝肥大における転写因子Nrf2の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子，本橋ほづみ，伊藤暢，田中稔，宮島篤，山本雅之
  • 学会等名: フォーラム2013：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 九州大学（博多）
  • 年月日: 20130911-20130913
• [学会発表] 肝毒性物質による肝肥大におけるNrf2の貢献 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、本橋ほづみ、伊藤暢、田中稔、宮島篤、山本雅之
  • 学会等名: 第86回日本生化学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20130911-20130913
• [学会発表] Two distinct mechanisms for degradation of a transcription factor Nrf2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: The 35th NAITO Conference
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 20130709-20130712
• [学会発表] 肝疾患における転写因子Nrf2の機能変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、藤川奈々子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 新学術領域研究「修飾シグナル病」領域推進会議
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（白金台）
  • 年月日: 20130705-20130706
• [学会発表] 肝毒性物質による肝肥大におけるNrf2の貢献 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 新学術領域研究「修飾シグナル病」領域推進会議
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（白金台）
  • 年月日: 20130705-20130706
• [学会発表] Nrf2 enhances a hepatotoxin-induced hepatic cell expansion (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi and Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: The XIII International Congress of Toxicology (ICT2013)
  • 発表場所: Coex, Seoul, Korea
  • 年月日: 20130630-20130704
• [学会発表] 転写因子Nrf2はPten欠損肝臓において胆管増生を促進する
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、山本雅之、本橋ほづみ
  • 学会等名: 加齢医学研究所第141回集談会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 酸化ストレス応答機構Keap1-Nrf2システムと肝病態
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、藤川奈々子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 第１２回生物化学若手研究者セミナー
  • 発表場所: 東北薬科大学（仙台）
  • 招待講演
• [学会発表] Nrf2は門脈枝結紮による代償的肝肥大を促進する
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、白崎圭一、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 新学術領域研究「修飾シグナル病」領域推進会議
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（白金台）
• [図書] 「毒性の科学―分子・細胞から人間集団まで」第２章３節Keap1-Nrf2システムと毒物の解毒・排泄 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: 東京大学出版会
• [備考] 東北大学 加齢医学研究所 遺伝子発現制御分野
  • URL: http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/ger/
• [備考] 東北大学大学院 医学系研究科 医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html