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2014 年度 実績報告書

肝疾患における転写因子Nrf2の機能変化

公募研究

研究領域翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
研究課題/領域番号 25117703
研究機関東北大学

研究代表者

田口 恵子  東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (20466527)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
キーワード転写因子 / Nrf2 / 肝臓
研究実績の概要

Nrf2 は、生体防御反応の中核を担う転写因子である。がん細胞では、Nrf2 の恒常的な活性化が認められ、Nrf2 は、がん細胞の生存を有利にしている。しかし、Nrf2 を恒常的に活性化しただけでは、がん化しない。そこで、既存の増殖シグナルであるPI3K-Akt 経路に着目した。本経路はがん抑制遺伝子であるPten 欠失により活性化する。おおよそ半数の肝臓がんでは、Pten が欠失あるいは減少している。肝臓特異的Pten 欠失(Pten-Alb)マウスは、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎を経て、肝臓がんを発症するため、脂肪肝-肝臓がんモデルマウスとして利用できる。脂肪肝は現代社会における食生活の変化などによって増加傾向にあり、 脂肪肝からの肝臓がん発症のメカニズムやその病態の解明は重要な課題である。また、これまでの解析から、Nrf2 は肝臓特異的Pten 欠失マウスで起こる肝臓がんの発症・進展に重要な役割を果たすことを見出している。しかし、Pten 欠失時のNrf2 の活性化メカニズムは明らかとなっていない。そこで、Pten 欠失時におこるPI3K-Akt 経路に着目し、Nrf2 のリン酸化が関与しているのではないかと疑った。そこで、これまで明らかとなったNrf2 活性化の分子メカニズムを基に、肝臓における病態との関連を含めて解析した。PtenとNrf2の二重欠失(Pten-Alb:Nrf2)マウスはPten-Albマウスでみられる脂肪肝炎の発症は抑制しなかったが、肝臓がんの発症が著しく抑制された。よって、Nrf2は脂肪肝炎から肝臓がんの移行を促進していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2015 2014 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 5件) 図書 (3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Activation of the NRF2 pathway and its impact on the prognosis of anaplastic glioma patients2015

    • 著者名/発表者名
      Kanamori M, Higa T, Sonoda Y, Murakami S, Dodo M, Kitamura H, Taguchi K, Shibata T, Watanabe M, Suzuki H, Shibahara I, Saito R, Yamashita Y, Kumabe T, Yamamoto M, Motohashi H, Tominaga T.
    • 雑誌名

      Neuro Oncol

      巻: 17 ページ: 555-565

    • DOI

      10.1093/neuonc/nou282.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The circadian clock regulates rhythmic activation of the NRF2/glutathione-mediated antioxidant defense pathway to modulate pulmonary fibrosis2014

    • 著者名/発表者名
      Pekovic-Vaughan V, Gibbs J, Yoshitane H, Yang N, Pathiranage D, Guo B, Sagami A, Taguchi K, Bechtold D, Loudon A, Yamamoto M, Chan J, van der Horst GT, Fukada Y, and Meng AJ.
    • 雑誌名

      Genes Dev

      巻: 28 ページ: 548-560

    • DOI

      10.1101/gad.237081.113

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Keap1 inhibition attenuates glomerulosclerosis2014

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki Y, Shimizu A, Pastan I, Taguchi K, Naganuma E, Suzuki T, Hosoya T, Yokoo T, Saito A, Miyata T, Yamamoto M, Matsusaka T.
    • 雑誌名

      Dial Transplant

      巻: 29 ページ: 783-791

    • DOI

      10.1093/ndt/gfu002

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] NF-E2-related factor 2 promotes compensatory liver hypertrophy after portal vein branch ligation in mice2014

    • 著者名/発表者名
      Shirasaki K*, Taguchi K*, Unno M, Motohashi H, Yamamoto M.
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 59 ページ: 2371-2382

    • DOI

      10.1002/hep.27020

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Nrf2 enhances cholangiocyte expansion in Pten-deficient livers.2014

    • 著者名/発表者名
      Taguchi K, Hirano I, Itoh T, Tanaka M, Miyajima A, Suzuki A, Motohashi H, Yamamoto M.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol

      巻: 34 ページ: 900-913

    • DOI

      10.1128/MCB.01384-13

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] 癌細胞のグルコース・グルタミン代謝異常と癌遺伝子異常はどのように関連づけられるか2014

    • 著者名/発表者名
      光石陽一郎、田口恵子
    • 雑誌名

      分子消化器病

      巻: 11 ページ: 10-15 (318-323)

  • [学会発表] Establishment and characterization of Nrf2 knockout rats2015

    • 著者名/発表者名
      Keiko Taguchi, Misaki Takaku, Masanobu Morita, Masayuki Yamamoto
    • 学会等名
      Biochemical Society-The Keap1/Nrf2 Pathway in Health and Disease
    • 発表場所
      Robinson College, Cambridge, UK
    • 年月日
      2015-01-06 – 2015-01-08
  • [学会発表] Nrf2の活性制御破綻がもたらす肝病態2014

    • 著者名/発表者名
      田口恵子
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 年月日
      2014-10-15
  • [学会発表] Liver diseases caused by perturbation of Nrf2 regulation2014

    • 著者名/発表者名
      Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
    • 学会等名
      第73回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-09-25 – 2014-09-27
    • 招待講演
  • [学会発表] Multi-step regulation of Nrf2 activity in the liver2014

    • 著者名/発表者名
      Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
    • 学会等名
      Japan/Korea Joint Symposium on Pharmaceutical Health Science and Environmental Toxicology
    • 発表場所
      つくば国際会議場
    • 年月日
      2014-09-19 – 2014-09-20
    • 招待講演
  • [学会発表] 転写因子Nrf2の活性制御メカニズムと病態2014

    • 著者名/発表者名
      田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
    • 学会等名
      若手放射線生物学研究会勉強会
    • 発表場所
      京都大学原子炉実験所
    • 年月日
      2014-08-08 – 2014-08-10
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular Mechanisms and Functions of Keap1-Nrf2 system2014

    • 著者名/発表者名
      Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
    • 学会等名
      2014 International Symposium and Annual Meeting of the KSABC (The Korean Society for Applied Biological Chemistry
    • 発表場所
      Haeundae Grand Hotel, Busan, Korea
    • 年月日
      2014-06-20
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular Mechanisms and Functions of Keap1-Nrf2 system2014

    • 著者名/発表者名
      Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
    • 学会等名
      Gyeonggi Institute of Science & Technology Promotion
    • 発表場所
      Gyeonggi Institute of Science & Technology Promotion, Suwon, Korea
    • 年月日
      2014-06-19
    • 招待講演
  • [学会発表] 肝毒性物質に応答した肝保護にはたらくNrf2の役割2014

    • 著者名/発表者名
      田口恵子、本橋ほづみ、山本雅之
    • 学会等名
      日本生化学会東北支部第80回例会・シンポジウム
    • 発表場所
      アキタパークホテル
    • 年月日
      2014-05-10
  • [図書] Protein modifications in pathogenic dysregulation of signaling2015

    • 著者名/発表者名
      Taguchi K, Yamamoto M
    • 総ページ数
      in press
    • 出版者
      Springer
  • [図書] 毒性の科学―分子・細胞から人間集団まで2014

    • 著者名/発表者名
      1. 田口恵子
    • 総ページ数
      28-33
    • 出版者
      東京大学出版会
  • [図書] 酸化ストレスの医学改訂第2版2014

    • 著者名/発表者名
      2. 田口恵子、山本雅之
    • 総ページ数
      444 (53-59)
    • 出版者
      診断と治療社
  • [備考] 東北大学大学院 医学系研究科 医化学分野

    • URL

      http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html

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公開日: 2016-06-01  

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