| 研究領域 | 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明 |
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| 研究課題/領域番号 |
25118706
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
岸 雄介 東京大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (00645236)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | クロマチン / 神経幹細胞 / HMGA2 / ポリコーム群タンパク質 |
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| 研究実績の概要 |
本年度は、まずHMGA2 ChIPによりHMGA2が結合する領域を同定した。In vivoの神経幹細胞を、神経幹細胞で特異的に活性化するNestin遺伝子のエンハンサーの下流で不安定化したVenusを発現する遺伝子改変マウスを用いたFACSソートにより採取し、HMGA2 ChIP-seqを行った。その結果、興味深いことにポリコーム群タンパク質（PcG）が制御することがわかっているニューロン分化関連遺伝子座にHMGA2が結合することがわかった。
PcGは、これまでにニューロン分化関連遺伝子を抑制することで神経幹細胞のニューロン分化能を抑制するエピジェネティック因子であることがこれまでにわかっている。そこで、HMGA2は、PcGの活性を抑制し、標的遺伝子の転写を活性化することでニューロン分化能を促進する可能性を考えた。実際に、HMGA2をノックダウンすると標的遺伝子の転写が抑制された。重要なことに、このときPcGが修飾するヒストン修飾であるH3K27me3修飾量が増加することがわかった。逆に、HMGA2を過剰発現するとH3K27me3量が増加した。これらの結果から、HMGA2はPcGの活性を抑制することでニューロン分化関連遺伝子の転写を活性化し、それによって神経幹細胞にニューロン分化能を賦与する可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本年度は、HMGA2の作用機序を明らかにしようとChIP-seqを行ったところ、思いがけずPcGの活性を制御していることがわかった。PcGは、神経幹細胞の分化運命決定因子として非常に重要な役割を果たすことがわかっており、PcGとHMGA2の関係が明らかになったことは、これまで別々に調べられてきた神経幹細胞の分化運命決定機構を統合的に理解する非常に重要な知見である。
また、PcGは様々な器官発生や疾患において重要な役割を果たすことが数多くの研究から明らかになっている。しかしながら、PcGの活性制御機構はこれまでほとんど明らかにされてきていない。今回、HMGA2によるPcGの制御機構を明らかにしたことは、神経幹細胞のみならずその他の幹細胞をはじめとした細胞の運命決定を理解する上で非常に重要であると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、まずはHMGA2の結合パターンが時期依存的にどう変化するかをChIPにより明らかにする。これにより、HMGA2によるPcG活性制御機構を推測することができると考えている。
また、現在のところHMGA2-PcGによる神経幹細胞制御機構について、ニューロン分化期とアストロサイト分化期について研究を行っているが、今後はニューロン分化期以前いおけるHMGA2-PcGの重要性について明らかにしたい。なぜなら、HMGA2は過剰発現すると神経幹細胞にニューロン分化能を賦与する因子であり、生理的にニューロン分化能を獲得するタイミングでどういった働きをしているかは興味深いからである。特に、ニューロン分化期に移行する際にどうして神経幹細胞がニューロン分化能を獲得するのかについては、これまでほとんど明らかにされてきていない。今回、ニューロン分化能制御メカニズムを明らかにできたことから、その未解明な部分にアプローチできるのではないかと考えている。
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