白血病幹細胞生成過程の統合オミクス解析

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25118712
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 野阪 哲哉 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30218309)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 白血病 / 白血病幹細胞 / MLL-ENL / PLZF

研究実績の概要

我々が独自に開発したMLL-ENL誘導発現型トランスジェニックマウスを用いた実験により、予後不良型の急性前骨髄球性白血病において見られるPLZF-RAR alpha融合遺伝子の前半部分であるPLZF遺伝子が白血病幹細胞生成において重要な役割を担うことがわかったが、今年度はPLZF下流遺伝子として新たに同定した遺伝子Xの詳細な解析を行った。
遺伝子Xは遺伝子ファミリーを形成し、細胞質から核に移行して機能を発揮する転写活性化分子で、蛋白修飾に関わる酵素活性も有し、下等動物では形態発生学的に重要な働きを持つことが知られている。
遺伝子XはPLZFの強制発現によって発現が誘導された。そして遺伝子Xの強制発現は造血細胞を不死化したので、がん遺伝子のひとつと考えられる。遺伝子Xによって活性化される遺伝子のひとつに、c-mycが知られており、MLLキメラ-PLZF-遺伝子X-c-mycというがん化の枢軸が想定される。さらに興味深いことに、がん化機構があまり分かっていないE2A-HLFキメラ遺伝子によっても遺伝子Xは強力に活性化された。
また、遺伝子Xはヒト肺腺がん、子宮頸がん、乳がん、卵巣がんなどにおいて高発現していることが報告されている。これらのことから、遺伝子XはMLLキメラのみならず、特定のタイプのがんやがん幹細胞の発生において重要な役割を担っている可能性が示唆された。
今後はPLZFによる遺伝子Xの発現調節の分子機構、遺伝子Xによるがん化の分子機構、遺伝子Xに対する分子標的療法に対する研究が必要であろう。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

研究室ホームページURL
http://www.medic.mie-u.ac.jp/microbiol/

研究成果

• [雑誌論文] Recombinant Ag85B vaccine by taking advantage of characteristics of human parainfluenza type 2 virus vector showed Mycobacteria-specific immune responses by intranasal immunization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Matsubara A, Kawano M, Mizuno S, Okamura T, Tsujimura Y, Inada H, Nosaka T, Matsuo K, Yasutomi Y.
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 32 ページ: 1727-1735
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.11.108.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vero/BC-F: an efficient packaging cell line stably expressing F protein to generate single round-infectious human parainfluenza virus type 2 vector. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka J, Fukumura M, Tsurudome M, Hara K, Nishio M, Kawano M, Nosaka T.
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 21 ページ: 775-784
  • DOI: 10.1038/gt.2014.55.
  • 査読あり
• [学会発表] Immunological diversity of mucosa-associated lymphoid tissues for the development of mucosal vaccine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Matsumoto N, Shimojou M, Suzuki H, Fukuyama S, Sato S, Ogami K, Tsujimura Y, Kawano M, Nosaka T, Kiyono H, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • 学会等名: 第8回次世代アジュバント研究会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2015-01-20
• [学会発表] Expression of LMO3 and SNAP25 in diffuse large B-cell lymphoma cells and its relation to clinical features. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Yamaguch M, Miyazaki K, Imai H, Yokoe K, Ono R, Nosaka T, Katayama N.
  • 学会等名: 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] パラインフルエンザウイルスのHNとFの機能的相互作用の分子機構： Fとの相互作用における HNのHead領域の役割. (2014)
  • 著者名/発表者名: 鶴留雅人、伊藤守弘、大塚順平、駒田洋、西尾 真智子、野阪哲哉.
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Analysis of novel molecular mechanisms leading to an aberrant self-renewal by Plzf in leukemogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Katayama N, Nosaka T.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02