公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
研究代表者は肝臓ー膵β細胞間神経ネットワークが極めて有望な糖尿病治療の標的になるものと考え、膵迷走神経が膵β細胞増殖に及ぼす効果に着目し、これまで報告されている膵迷走神経由来因子の膵β細胞増殖に及ぼす影響について検討を進めた。その結果、膵迷走神経由来因子によって膵β細胞の増殖が亢進するという有望な結果を得た。そこで本研究ではこれら膵迷走神経由来因子が膵β細胞増殖を起こす分子機構をさらに詳細に明らかにすることを目的とした。その結果、迷走神経由来因子の刺激により、マウスやラットの単離膵島において、増殖につながる転写因子やその下流の標的遺伝子産物である細胞周期関連たんぱくの発現が増加していることを見出した。in vivoにおけるそれらの意義を検討するために、この転写因子のfloxマウスを入手し、ラットインスリンプロモーター下にタモキシフェン誘導性Creを発現するマウスと交配することにより、タモキシフェン誘導性に膵β細胞でこの転写因子がノックアウトされたマウスの作成に成功した。このマウスにおいては、本ネットワーク活性化による膵β細胞増殖が阻害されるという有望な結果を得ており、本ネットワークによる膵β細胞増殖にこの転写因子が重要な役割を果たしていることが示唆される。さらに迷走神経由来因子の絞り込みを進め、数種類の迷走神経由来因子を組み合わせたものをマウス、ラットの単離膵島に作用させることにより、膵β細胞において増殖が有意に増加すること、さらに上述の転写因子の活性亢進とその標的遺伝子産物である細胞周期関連たんぱくの発現が亢進することも明らかになった。
2: おおむね順調に進展している
本ネットワークによる膵β細胞増殖において重要な役割を担う転写因子について、膵β細胞特異的なノックアウトマウスの作成に成功しそれを用いた解析を開始しており、本ネットワークによる膵β細胞増殖について、分子機構の一部が明らかになりつつあることから、概ね順調に進展しているものと考える。
この転写因子のfloxマウスはmix backgroundであるため、現在congenic化を進めてさらに正確な検討を行うことを予定している。さらに膵臓内副交感神経節を単離同定することにより膵β細胞増殖を促す新規迷走神経由来因子を検索することを予定している。
すべて 2013
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)
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