公募研究
膵β細胞は肥満などのインスリン抵抗性状態において代償的に増殖を起こしてインスリン分泌を亢進することによって血糖値の上昇を抑制する。研究代表者は以前、この膵β細胞代償反応の機序として肝臓がインスリン需要の増加を感知して、臓器間神経ネットワークを介して膵β細胞に代償性反応を惹起していることを示した。本研究ではこの神経ネットワークにおいて、膵島に分布する迷走神経末端からどのような因子が分泌されて膵β細胞増殖を引き起こすのかを明らかにすることを目的とした。単離膵島を用いて迷走神経末端からの分泌が報告されている因子について検討を行った結果、いくつかの迷走神経由来因子によって膵β細胞増殖が亢進することが明らかになった。さらにこれらの迷走神経由来因子の刺激により、膵β細胞において、増殖につながる転写因子やその下流にある細胞周期関連遺伝子の発現増加を見出した。その意義を検討するためにこの転写因子の膵β細胞特異的ノックアウトマウスを作成した。このノックアウトマウスにおいては、臓器間神経ネットワークを活性化した際や高脂肪食を負荷して肥満を起こした際の膵β細胞増殖亢進が抑制されることが明らかになった。一方、延髄より起こった迷走神経1次ニューロンは膵臓内の副交感神経節で2次ニューロンに神経を乗り換えて膵島に分布することが知られている。そこで、神経ネットワークが活性化している状態や肥満の状態において、実際にin vivoにおいて我々が明らかにした迷走神経由来因子が迷走神経で増加しているのかを検討するために膵臓内副交感神経節の同定を行った。コリン作動性ニューロンのマーカーであるvesicular acetylcholine transporterを用いてヒト、マウスの膵臓の免疫染色を行うことにより、膵臓内に散在する副交感神経節の同定に成功した。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 2件) 備考 (1件)
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