公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
大脳皮質は高次脳機能の担い手であり、認知機能の構造的基盤である。げっ歯類から霊長類にかけて、大脳皮質のニューロン産生は著しく増加する。このニューロン産生の増加には、神経前駆細胞の分裂パターンが重要である。それでは、どのような分子メカニズムが、その分裂パターンを司っているのか？最近、我々は、その分裂パターンに決定的に重要な因子として転写抑制因子RP58を同定した。本研究では、RP58の機能解析を手がかりに、神経前駆細胞からニューロン産生の分子メカニズムを解析し、げっ歯類から霊長類への大脳皮質形成進化の解明のための知見を得ることを目指す。転写抑制因子RP58欠損マウスには霊長類を含む高等ほ乳類で特徴的な外側脳室下帯（OSVZ）様構造がみられたことから、RP58発現抑制がOSVZ形成を促している可能性がある。RP58はニューロンの移動や成熟に必須であるため、RP58欠損皮質ではOSVZが形成されても、成熟したニューロンができない。そこでRP58をタイミングよく補充することを試みた。ニューロンに決定後早い時期に発現することが知られているNeuroDのプロモーターの支配下にRP58を発現するプラスミドを子宮内電気穿孔法で導入した。このことで増殖したニューロンが脳表まで移動した。このことから、げっ歯類から霊長類の脳進化の過程で、RP58の関与するカスケードが関わる可能性が示された。また、RP58の発現パターンを調節することでOSVZ形成を促し、ニューロン数を増加させられることが明らかとなった。従って、本研究は、霊長類を含む高等ほ乳類で発達した大脳皮質の形成メカニズム解明の糸口となるとともに、マウスを用いてヒトの脳形成のメカニズムを解明するモデルとなることが期待される。
2: おおむね順調に進展している
マウスのRP58を大脳皮質で欠損させることで、OSVZ様構造が見られることを、明らかにしたてきたが、今回NeuroDプロモータの支配下でRP58を子宮内エレクトロポレーションで補充することでRP58を適切な時期に発現させることに成功した。一方、移動した子宮内エレクトロポレーションのため、大脳皮質の一部なので、個体レベルの機能的な解析が困難である。以上の理由で、本研究はおおむね順調に進展していると評価した。
個体レベルでマウスに霊長類型の機能的なOSVZを形成させるためには、今後遺伝子改変マウスを用い、個体レベルでRP58を補充する系を作製することが必要である。
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Cereb. Cortex.
巻: in press ページ: in press
10.1093/cercor/bht277
PLoS ONE
巻: 8 ページ: 1-8
doi: 10.1371/journal.pone.0075975
