公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
これまで我々は、肥満症モデルマウスを用いた遺伝学的解析から、新たな脂肪蓄積遺伝子ALK7を見出した。ALK7はTGFβ受容体ファミリーの一つで、成熟脂肪細胞に強く発現している。そこで、成熟脂肪細胞における機能を解析したところ、ALK7は過栄養状態において活性が亢進し、PPARgamma、C/EBPalphaなどの脂肪分化主要転写因子の抑制を介して、リパーゼ遺伝子発現および脂肪分解を抑制し、余分なエネルギーを中性脂肪として脂肪細胞に蓄積させる作用があることがわかった。過栄養下、ALK7の活性化が長期継続するとインスリン抵抗性や慢性炎症状態を引き起こし、逆にALK7活性を抑制できれば体重増のみならず、代謝異常の改善が期待される。本研究では、TGFβファミリーの網羅的スクリーニングを行い、高脂肪食負荷および肥満状態において発現の変化する、ALK7リガンド候補因子5種を同定した。これら遺伝子の発現分布を調べたところ、すべて脂肪組織に高発現していたが、それぞれ、白色脂肪組織中の脂肪細胞、前駆脂肪細胞、マクロファージや、褐色脂肪細胞に特異的に発現しており、異なる細胞分布を示した。これらリガンド因子は、脂肪重量調節のみならず、脂肪蓄積に起因する慢性炎症病態やエネルギー消費にも関与することが示唆されたが、今後、実際にALK7リガンドとして機能しているかどうかを、細胞、個体レベルで解析する必要がある。
2: おおむね順調に進展している
過栄養や肥満状態で活性化すると考えられるALK7候補リガンドとその詳細な発現細胞の同定を終えた。また、これらリガンド遺伝子のプロモーター領域のクローニングを終え、次年度に計画しているリガンド遺伝子発現調節機序を調べるための研究材料の準備も進んでいる。
リガンド生物活性を調べる際、調整した候補分子のリコンビナント・タンパク質の生物活性が、生理的なものに比して十分あるかどうかを慎重に検討する必要がある。大腸菌で調整したものが十分活性を示さない場合、バキュロウィルス発現系や、培養細胞株上清からの精製分画などを試す計画である。
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Adipocyte
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http://molend.showa.gunma-u.ac.jp/
