| 研究領域 | 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明 |
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| 研究課題/領域番号 |
25126705
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
菅波 孝祥 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 寄附講座教授 (50343752)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 非アルコール性脂肪性肝炎 / 慢性炎症 / 線維化 / マクロファージ |
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| 研究概要 |
我々が確立した新しいNASH・肝細胞癌モデルを用いて、肝線維化の分子機構を検討した。
MC4R欠損マウスに高脂肪食を負荷して経時的に解析したところ、負荷8週目よりαSMA陽性活性化線維芽細胞が出現し、負荷20週において肝線維化の顕在化が認められた。我々は、NASHを発症したMC4R欠損マウスの肝臓において、細胞死に陥った肝細胞をマクロファージが取り囲み、貪食・処理する特徴的な組織学的構造を見出した（肝臓CLS：肝臓crown-like structure）。肝臓CLSは、αSMA陽性細胞の出現に先立って、高脂肪食負荷4週目から徐々に増加した。免疫染色により、肝臓CLSはCD11c陽性マクロファージにより構成され、他の肝局所マクロファージとは区別されることを明らかにした。さらに、肝臓CLSの近傍にはαSMA陽性筋線維芽細胞やコラーゲンの沈着が認められ、線維化との関連が示唆された。
肝臓CLSの機能的意義を明らかにする目的で、クロドロネートリポソーム法によりマクロファージを消去したところ、単純性脂肪肝を呈する野生型マウスではマクロファージが効率的に消失し、炎症・線維化マーカーの発現が低下した。一方、NASHを発症したMC4R欠損マウスでは肝臓CLS選択的にマクロファージが残存し、炎症・線維化マーカーの発現に変化がなかった。以上より、肝臓CLSはNASHの病勢を反映する病理組織マーカーであると考えられ、炎症・線維化の中心として単純性脂肪肝から肝線維化への進展に重要な役割を果たすことが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
肝臓CLSの詳細な病理組織学的検討により、単純性脂肪肝からNASH発症の鍵となる病態を明らかにした。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、肝臓CLSの分子機構を明らかにすることにより、NASH発症機構の解明や新規バイオマーカーの同定に繋がると期待できる。また、MC4R欠損マウスを用いた薬効評価の検討も行う。
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