脳由来神経栄養因子による摂食脂肪蓄積制御機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
• 研究課題/領域番号: 25126706
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 南野 徹 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90328063)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: BDNF

研究概要

Brain-Derived Neurotrophic Factor（BDNF）は、主に脳内で産生分泌される神経栄養因子であるが、脳内での産生が低下するとうつ病や神経性食思不振症の原因となることが示唆されている。摂食中枢においては、メラノコルチン受容体の下流シグナルとして、TrkB受容体に作用することによって、摂食をネガティブに制御し、末梢の異化反応を促進すると報告されている。しかしながら、BDNFが中枢や末梢組織においてどのような役割を果たしているかについては、まだまだ不明な点が多い。本研究提案では、様々な遺伝子改変マウスを用いて、特に末梢のBDNF/TrkB axisが、どのように摂食や代謝・脂肪蓄積制御に関与しているかを明らかにし、今後の治療標的となりうるかについて検証することを目的とする。
まず、Synapsin-Creを用いた神経細胞特異的BDNF欠失マウス(SYN BDNF CKO)では既報と同様に過食・肥満・過活動を認めた。さらにaP2-Creを用いた脂肪特異的BDNF欠失マウス(aP2 BDNF CKO)、TrkB欠失マウス(aP2 TrkB CKO)も共に過食・肥満を認め、脂肪組織のBDNF・TrkBと中枢神経系との連関の存在が示唆された。しかしこれらのマウスでもSYN BDNF CKOと同様の行動異常を認めたため、aP2 TrkB CKOマウスの中枢神経組織でのTrkB発現を確認した。脳組織全体では発現変化は明らかではなかったが、視床下部のみで評価したところTrkBの発現が減少していることが明らかとなり、そのために過食・肥満形質を呈していると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

いくつかの遺伝子改変マウスでの解析が終了している。脂肪におけるBDNF/TrkBの役割を検証するため、脂肪特異的遺伝子改変マウスも作製しており、おおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

平成26年度には、Adipoq-Creを用いた脂肪特異的遺伝子改変マウスの解析を進めることによって、脂肪におけるBDNF/TrkBの役割を検証していく。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of endothelial p53 improves metabolic abnormalities related to dietary abesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M,Nakagomi A,Moriya J,Shimizu I,Nojima a,Yoshida Y,Ichimiya H,Kamimura N,Kobayashi Y,Ohta S,Fruttiger M,Lozano G,Minamino T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 7 ページ: 1691-1703
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.04.046. Epub 2014 May 22.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relative refractoriness of left ventricular contraction underlies human tachycardia-induced mechanical and electrical alternans. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kashimura T, Kodama M, Watanabe T, Tanaka K, Hayashi Y, Ohno Y, Obata H, Ito M, Hirono S, Hanawa H, Minamino T.
  • 雑誌名: Pacing Clin Electrophysiol 巻: 37 ページ: 197-206.
  • DOI: 10.1111/pace.12230. Epub 2013 Sep 11.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmentation of the J wave by rapid pacing in a patient with vasospastic angina. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Watanabe H, Sonoda K, Chinushi M, Tsuda T, Izumi D, Furushima H, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 172 ページ: e111-3.
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.12.121. Epub 2014 Jan 4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inappropriate expression of hepcidin by liver congestion contributes to anemia and relative iron deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Hanawa H, Jiao S, Ohno Y, Hayashi Y, Yoshida K, Kashimura T, Obata H, Minamino T.
  • 雑誌名: J Card Fail 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2014.01.008. Epub 2014 Jan 16.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuumi G,Minamino T.et al.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 172 ページ: 519-522.
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.01.036. Epub 2014 Jan 23.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of TERT in heterochromatin maintenance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maida Y, Yasukawa M, Okamoto N, Ohka S, Kinoshita K, Totoki Y, Ito TK, Minamino T, Nakamura H, Yamaguchi S, Shibata T, Masutomi K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1128/MCB.00093-14. Epub 2014 Feb 18.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of flecainide on exercise-induced ventricular arrhythmias and recurrences in genotype-negative patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, van der Werf C, Roses-Noguer F, Adler A, Sumitomo N, Veltmann C, Rosso R, Bhuiyan ZA, Bikker H, Kannankeril PJ, Horie M, Minamino T, Viskin S, Knollmann BC, Till J, Wilde AA.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 10 ページ: 542-7
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2012.12.035. Epub 2012 Dec 31.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor suppresser p53 inhibits systemic autoimmune diseases by inducing regulatory T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawashima H, Takatori H, Suzuki K, Iwata A, Yokota M, Suto A, Minamino T, Hirose K, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191 ページ: 3614-3623
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300509. Epub 2013 Sep 4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch activation mediates angiotensin II-induced vascular remodeling by promoting the proliferation and migration of vascular smooth muscle cell. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ozasa Y, Akazawa H, Qin Y, Tateno K, Ito K, Kudo-Sakamoto Y, Yano M, Yabumoto C, Naito AT, Oka T, Lee JK, Minamino T, Nagai T, Kobayashi Y, Komuro I.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 36 ページ: 859-865
  • DOI: 10.1038/hr.2013.52. Epub 2013 May 30.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Semaphorin-induced inflammation contributes to insulin resistance in dietary obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu I, Yoshida Y, Moriya J, Nojima A, Uemura A, Kobayashi Y, Minamino T.
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 18 ページ: 491-504
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2013.09.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Malfunction of cardiac resynchronization therapy due to subsequent fracture of the ring and tip conductors of a co-radial left ventricular bipolar lead. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Chinushi M, Izumi D, Furushima H, Minamino T.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 52 ページ: 1189-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCN5A mutation associated with ventricular fibrillation, early repolarization, and concealed myocardial abnormalities. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Ohkubo K, Watanabe I, Matsuyama TA, Ishibashi-Ueda H, Yagihara N, Shimizu W, Horie M, Minamino T, Makita N.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 165 ページ: e21-3.
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.10.074. Epub 2012 Nov 17.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mutant mRNA expression in an endomyocardial biopsy sample obtained from a patient with a cardiac variant of Fabry disease caused by a novel acceptor splice site mutation in the invariant AG of intron 5 of the α-galactosidase A gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Hanawa H, Suzuki T, Jiao S, Yoshida K, Ogura M, Ohno Y, Hayashi Y, Ito M, Kashimura T, Obata H, Sato A, Ozawa T, Kodama M, Sakuraba H, Minamino T.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 52 ページ: 777-80.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of mutations in L-type calcium channel genes in Brugada syndrome, early repolarization syndrome, and idiopathic ventricular fibrillation associated with right bundle branch block. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Minamino T.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 1689-90.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of Akt1 prolongs the lifespan of mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nojima A, Yamashita M, Yoshida Y, Shimizu I, Ichimiya H, Kamimura N, Kobayashi Y, Ohta S, Naoaki I, Minamino T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e69178.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0069178. Print 2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common variants at the SCN5A/SCN10A and HEY2 loci predispose to Brugada syndrome, a rare disease with high risk of sudden cardiac death. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bezzina CR,Minamino T,et al.
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 45 ページ: 1044-1049.
  • DOI: 10.1038/ng.2712. Epub 2013 Jul 21.
  • 査読あり
• [学会発表] 血管老化シグナルネットワークによる循環代謝制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪(千里阪急ホテル）
  • 年月日: 20130926-20130928
  • 招待講演
• [学会発表] 老化シグナルネットワークによる循環代謝制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜）
  • 年月日: 20130911-20130913
  • 招待講演
• [学会発表] Role of cellular aging signals in cardiovascular and metabolic disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: BCVS
  • 発表場所: Las Vegas(アメリカ）
  • 年月日: 20130722-20130724
  • 招待講演
• [学会発表] 心-脂肪連関による心不全発症のメカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第17回日本心臓リハビリテーション学会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台(仙台国際センター）
  • 年月日: 20130713-20130715
  • 招待講演
• [学会発表] Circadian clock and cardiovascular aging. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: IEEE EMBC
  • 発表場所: Osaka(大阪国際会議場）
  • 年月日: 20130703-20130707
  • 招待講演
• [学会発表] 血管老化とNO (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第13回日本抗加齢医学会ランチョンセミナー
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜）
  • 年月日: 20130628-20130630
  • 招待講演
• [学会発表] Lifespan regulatory system as a potential therapeutic target for cardiovascular disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: International Association of Gerontology and Geriatrics
  • 発表場所: seoul(韓国）
  • 年月日: 20130623-20130627
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関とインスリン感受性 (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台(仙台国際センター）
  • 年月日: 20130425-20130427
  • 招待講演
• [学会発表] Role of senescence-associated inflammation in lifestyle-related disease.
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: ISHR
  • 発表場所: San Diego(アメリカ）
  • 招待講演
• [学会発表] Role of cellular aging signals in lifestyle-related disease.
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: Harbin Medical University
  • 発表場所: Harbin(中国）
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代の血管新生治療の開発
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第22回日本形成外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 新潟(朱鷺メッセ）
  • 招待講演
• [学会発表] 老化からみた心血管治療としてのスタチンの有用性
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第17回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大宮（大宮ソニックシティー）
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管系の老化のメカニズム
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 日本老年医学会 支部・地方会 第24回九州地方支部
  • 発表場所: 九州（産業医科大学）
  • 招待講演
• [図書] インスリン抵抗性と心不全 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水逸平，南野 徹
  • 総ページ数: （46-51）
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 体内時計の分子機構と老化 時間薬理学による最新の治療戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: （335-343）
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 慢性炎症と生活習慣病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡田将、南野 徹
  • 総ページ数: （58-67）
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 再生医療事業の課題解決のための手引書 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小澤拓也、南野 徹
  • 総ページ数: （21-24）
  • 出版者: 株式会社技術情報協会
• [図書] 心不全や肥満における脂肪老化シグナルの意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水逸平、南野 徹
  • 総ページ数: （46-51）
  • 出版者: 診断と治療社