脂肪蓄積を制御する膜タンパク質と可溶性分泌型のアディポサイトカインとしての意義

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
• 研究課題/領域番号: 25126716
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 和田 淳 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (30294408)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: アディポサイトカイン / 膜蛋白 / 可溶性分泌型分子 / 肥満 / メタボリックシンドローム / 脂肪細胞分化 / 細胞内シグナル / 脂肪肝

研究概要

我々はメタボリック症候群の病態に深く関与する遺伝子群を同定するために、内臓脂肪蓄積を来し２型糖尿病・高血圧・脂質異常症を発症するOtsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) ラットを用いて内臓脂肪特異的な遺伝子群のスクリーニングを施行し新規アディポサイトカインvaspinを同定しその意義について研究している。その過程で膜蛋白質であるACAM (Adipocyte adhesion molecule)とGpnmb/OA (Osteoactivin)を同定した。脂肪細胞の膜蛋白であるACAMおよびGpnmb/OAが、①遺伝子改変動物（ノックアウト(KO)マウスとトランスジェニック(Tg)マウス）により脂肪蓄積に重要な役割を演じていること、②可溶性分泌型細胞外ドメイン蛋白が動物およびヒト患者の血中に存在し、アディポサイトカインとして作用していることを証明し、③これら膜蛋白の細胞内シグナル分子、あるいは可溶性細胞外蛋白の受容体を同定し創薬へと展開するという３点を本研究の目標とする。AP2プロモータを用いたACAM Tgマウスでは通常食、高脂肪高蔗糖食ともに著明に脂肪重量が抑制され体重が減少することが判明した。AP2プロモータを用いたGpnmb Tgマウスでは高脂肪高蔗糖食による脂肪肝が改善し、Gpnmb KOマウスでは高脂肪高蔗糖食による脂肪肝の悪化が認められた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ACAMおよびGpnmbそれぞれの遺伝子のKOマウスとTgマウスが順調に作出されている。

今後の研究の推進方策

今後は可溶性分泌型細胞外ドメイン蛋白が動物およびヒト患者の血中に存在し、アディポサイトカインとして作用していることを証明する。

研究成果

• [雑誌論文] Metallothionein deficiency exacerbates diabetic nephropathy in streptozotocin-induced diabetic mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tachibana H, Ogawa D, Sogawa N, Asanuma M, Miyazaki I, Terami N, Hatanaka T, Horigushi CS, Nakatsuka A, Eguchi J, Wada J, Yamada H, Takei K, Makino H
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 306 ページ: F105-F115
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00034.2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear hormone receptor expression in mouse kidney and renal cell lines. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa D, Eguchi J, Wada J, Terami N, Hatanaka T, Tachibana H, Nakatsuka A, Horiguchi CS, Nishii N, Makino H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9(1) ページ: e85594
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085594.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pemt deficiency ameliorates endoplasmic reticulum stress in diabetic nephropathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Nakatsuka A, Murakami K, Inoue K, Terami T, Higuchi C, Katayama A, Teshigawara S, Eguchi J, Ogawa D, Watanabe E, Wada J, Makino H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9(3) ページ: e92647
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092647.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary fetuin-A is a novel marker for diabetic neohropathy in type 2 diabetes identified by lectin microarray. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Wada J, Eguchi J, Nakatsuka A, Teshigawara S, Murakami K, Ogawa D, Terami T, Katayama A, Tone A, Iseda I, Hida K, Yamada M, Ogawa T, Makino H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(10) ページ: e77118
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0077118.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary angiotensinogen is a marker for tubular injuries in patients with type 2 diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Terami T, Wada J, Inoue K, Nakatsuka A, Ogawa D, Teshigawara S, Murakami K, Katayama A, Eguchi J, Makino H
  • 雑誌名: Int J Nephrol Renovasc Dis 巻: 6 ページ: 233-240
  • DOI: 10.2147/IJNRD.S51829.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term effect of cinacalcet hydrochloride on abdominal aortic calcification in patients on hemodialysis with secondary hyperparathyroidism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Nakao K, Takatori Y, Inoue J, Kojo S, Akagi S, Fukushima M, Wada J, Makino H
  • 雑誌名: Int J Nephrol Renovasc Dis 巻: 7 ページ: 25-33
  • DOI: 10.2147/IJNRD.S54731.
  • 査読あり
• [学会発表] Phosphatidylethanolamine N-Methyltransferase (PEMT) Deficiency Protects from Obesity and Insulin Resistance but Promote Steatoheptitis with Tumorigenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: A Nakatsuka, J Wada, K Murakami, T Terami, J Eguchi, D Ogawa, H Makino
  • 学会等名: ADA 73th Scientific Session
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 20130623-20130623
• [学会発表] ACAM (Adipocyte Adhesion Molecule) / CLMP Inhibits Adipocyte Hypertrophy in Obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: K Murakami. J Wada, J Eguchi, D Ogawa, T Terami, N Terami, H Makino.
  • 学会等名: ADA 73th Scientific Session
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 20130623-20130623
• [学会発表] Nuclear Hormone Receptor Expression in Mouse Kidney and Renal Cell Lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: D Ogawa, J Eguchi, H Tachibana, C Sato-Horiguchi, T. Hatanaka, A Nakatsuka, J Wada, H Makino
  • 学会等名: ADA 73th Scientific Session
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 20130622-20130622