公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
本研究の最終的な目標は、申請者がSPORTSラットで新規に同定された骨格筋由来分泌因子の自発運動に対する制御機能を明らかとし、末梢性シグナル分子の制御機構を治療標的とした創薬や医療への応用における基盤確立にある。（１）既知末梢性シグナル分子や摂取栄養素による運動習慣獲得への作用解明：中枢に投与したグレリンが回転カゴ自発運動を著明に抑制し、アディポネクチンがオープンフィールド自発運動を抑制することを見出した。一方でレプチンはコントロールWisterラットにおいて、自発運動を刺激することを確認した。栄養素としては適切な食塩摂取が自発運動確立に必要なことを確認した。これら因子の自発運動能以外に摂食量とともに、①糖負荷試験、インスリン感受性試験などの各種負荷試験及び代謝ケージを用いたエネルギー消費量測定試験の実施、② 糖・脂質謝に関わる各種遺伝子発現変化の検討を行い、エネルギー代謝調節や摂食調節における脂肪細胞でのグレリン、アディポネクチン、食塩の生理的機能を明らかとした。（２）既知末梢性シグナル分子や摂取栄養素による運動制御機構の分子基盤の解明：運動制御には大脳新皮質の扁桃体や前頭前野などの脳の様々な領域が関係するが、グレリン、レプチン、アディポネクチンなどの代謝シグナル分子による運動制御機構の脳内分子基盤を検討したところ、グレリンとレプチンは海馬を標的とし、レプチンとアディポネクチンは視床下部を標的とすることを見出した。（３）高運動性モデルSPORTSラットの責任遺伝子同定：高運動性モデルSPORTSラットは優性遺伝を示しコントロールWisterラットへの戻し交配でもF1は全て高運動能を示す。そこで責任遺伝子同定のため全ゲノムシークエンスを実施し、骨格筋に特異的に発現する新たな分泌因子を同定した。本分泌因子をラット脳室内に投与し運動抑制効果を確認した。
2: おおむね順調に進展している
本研究の最終的な目標は、申請者がSPORTS ラットで新規に同定された骨格筋由来分泌因子の自発運動に対する制御機能を明らかとし、末梢性シグナル分子の制御機構を治療標的とした創薬や医療への応用における基盤確立にある。既知のアディポサイトカインや栄養素を含め骨格筋由来分泌因子の自発運動能への影響とその制御機構の解析は概ね終了し、申請者らが新たにに見出した運動を制御する骨格筋由来分泌因子の機能をラットで確認した。以上のことから当初の計画通り研究は順調に進行しているが、新規に同定された骨格筋由来分泌因子の自発運動に対する機能を、遺伝子欠損マウス及びトランスジェニックマウスを作製により、研究を進める予定である。
（１）新規に同定された骨格筋由来分泌因子の自発運動に対する機能解明：高運動性モデルSPORTSラットで同定された分泌因子に関して、組換えタンパク質を作製し、ラット・マウスへ全身及び中枢投与にてその機能を確認する。実際運動能への影響が確認されれば、平成２５年度の計画と同様に運動制御機構の分子基盤の解明を実施する。（２）新規に同定された骨格筋由来分泌因子の自発運動に対する機能解明：計画（２）によって、新規分泌タンパク質の自発運動への影響が見出されれば、遺伝子欠損マウス及びトランスジェニックマウスを作製し運動ののみならず摂食やエネルギー消費に関しても検討する。さらに高脂肪食を用いて肥満時と同様な状態を個体で再現し、① 糖負荷試験、インスリン感受性試験などの各種負荷試験及び代謝ケージを用いたエネルギー消費量測定試験の実施、② 脂肪組織における各種シグナル伝達分子の活性化の検討、③ 糖・脂質代謝に関わる各種遺伝子発現変化の検討、④ 各種アディポサイトカインの濃度変化の有無等の解析を実施する。
すべて 2014 2013
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (5件) 図書 (3件)
PLoS One
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