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申請者が作出したマクロファージ特異的グアニリン/GC-Cダブルトランスジェニックラット(Tgラット)は、高脂肪食を給餌したときにのみ野生型(WT)ラットの体重を下回る。そこで平成26年度は、高脂肪食によりグアニリン/GC-Cシステムが作動することがどのような機序でTgラットの肥満抵抗性につながっているのかを検討した。その結果、高脂肪食を摂取したTgラットの腸間膜脂肪組織では、グアニリン/GC-CシステムのセカンドメッセンジャーであるcGMPの上昇とともに、PKGタンパクの発現増加が認められ、さらに、PKGのターゲットタンパクであるVASPのリン酸化が亢進していた。先行研究でVASPは炎症性サイトカインの制御に関与することが知られているため、Tgラットの腸間膜脂肪組織でのサイトカイン発現を検討したところ、TNFαをはじめとする炎症性サイトカインの上昇がWTラットに比べ有意に抑制されていた。これら研究結果より、グアニリン/GC-C Tgラットは、cGMP/PKG/VASP系を介し脂質の過剰摂取による炎症を阻止する機構が作動することにより、肥満を回避している可能性が示唆された。
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