先天性GPI欠損症の疾患概念の確立と発症機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25129705
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 村上 良子 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (00304048)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 先天性GPI欠損症 / 精神運動発達障害 / てんかん / 高アルカリホスファターゼ血症 / ビタミンB6 / GPIアンカー

研究実績の概要

GPI（Glycosylphosphatidylinositol）アンカーは150種以上の蛋白質を細胞膜に繋ぐ糖脂質でその生合成と修飾に27個の遺伝子が必要である。これらの遺伝子に変異があると重要な機能を担う種々のGPIアンカー型蛋白質(GPI-AP)の細胞膜上の発現が低下し、あるいはアンカーの構造が異常となり、精神発達障害やてんかん、時に高アルカリホスファターゼ（ALP）血症を来す。原因不明の精神発達障害や難治性てんかん患者の中から先天性GPI欠損症（IGD）が次々見つかっている。末梢血のフローサイトメトリー検査でスクリーニング可能であり、GPIアンカー関連遺伝子27個の遺伝子解析で変異遺伝子を同定し、責任遺伝子であるかどうか機能解析で確認できる。今年度はFACS解析とターゲットエクソームあるいは全エクソーム解析によりPGAP3, PIGO,PIGN, PIGT,PIGA,PIGL欠損症が新たに見つかった。そのうちPIGN欠損症は、胎児診断に成功し幸いなことに保因者であったので妊娠を続行した。症例の集積と新たな疾患マーカーの検索により、診断基準の制定と診療ガイドラインの整備を進めている。またビタミンB6（ピリドキシン）がけいれんに有効であることがわかったので現在大阪大学が中心となって臨床研究を進めている。この新しい疾患を広く臨床医に周知するため来年度は小児科学会や小児神経学会にて教育講演を予定しており、さらに最近疾患ホームページを開設してその中で診療ガイドを示している（http://igd.biken.osaka-u.ac.jp/）。将来的には国内外共通の患者データベースを作成する予定である。並行して神経特異的なプロモータNestin-CreとPiga floxマウスを交配したマウス、神経細胞株のノックアウトを作製し, 病態解析を進めている。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Mutations in PIGL in a patient with Mabry syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara I, Murakami Y, Niihori T, Kanno J, Hakoda A, Sakamoto O, Okamoto N, Funayama R, Nagashima T, Nakayama K, Kinoshita T, Kure S, Matsubara Y, Aoki Y.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36987.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 知的障害とてんかんを主症状とする新しい疾患―先天性GPI欠損症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上良子 木下タロウ
  • 雑誌名: 脳と発達誌 巻: 47 ページ: 5-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] PIGN mutations cause congenital anomalies, developmental delay, hypotonia, epilepsy, and progressive cerebellar atrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohba C, Okamoto N, Murakami Y, Suzuki Y, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Tanaka F, Kinoshita T, Matsumoto N, Saitsu H
  • 雑誌名: Neurogenetics 巻: 15 ページ: 85-92
  • DOI: 10.1007/s10048-013-0384-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical whole-genome sequencing in severe early-onset epilepsy reveals new genes and improves molecular diagnosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Martin, H. C., G. Kim, A. T. Pagnamenta, Y. Murakami, et al
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 23 ページ: 3200-3211
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu030.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PIGA mutations cause early-onset epileptic encephalopathies and distinctive features. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato, M., H. Saitsu, Y. Murakami, K. Kikuchi, S. Watanabe, M. Iai, K. Miya, R. Matsuura, R. Takayama, C. Ohba, M. Nakashima, Y. Tsurusaki, N. Miyake, S. Hamano, H. Osaka, K. Hayasaka, T. Kinoshita and N. Matsumoto.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 ページ: 1587-1596
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000389.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Null mutation in PGAP1 impairing Gpi-anchor maturation in patients with intellectual disability and encephalopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y., H. Tawamie, Y. Maeda, C, Buttner, R. Buchert, F. Radwan, S. Schaffer, H. Sticht, M. Aigner, A. Reis, T. Kinoshita and R. A. Jamra.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 10 ページ: e1004320
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1004320.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous PIGT mutations caused multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome 3. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, M., H. Kashii, Y. Murakami, M. Kato, Y. Tsurusaki, N. Miyake, M. Kubota, T. Kinoshita, H. Saitsu, N. Matsumoto.
  • 雑誌名: Neurogenetics 巻: 15 ページ: 193-200
  • DOI: 10.1007/s10048-014-0408-y.
  • 査読あり
• [学会発表] 先天性GPI欠損症：てんかん・知的障害を主症状とする新しい疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 第57回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 帝国ホテル 大阪
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-30
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性GPI欠損症：知的障害・てんかんを呈する新しい疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 第118回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-19
  • 招待講演
• [学会発表] GPIアンカー型蛋白質構造異常を原因とする先天性GPI欠損症-PGAP1欠損症とPGAP3欠損症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 先天性GPI欠損症について (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 第51回補体シンポジウム
  • 発表場所: 神戸常磐大学
  • 年月日: 2014-08-22 – 2014-08-23
• [学会発表] GPIアンカー型タンパク質の構造異常を原因とする先天性GPI欠損症-PGAP1欠損症とPGAP3欠損症- (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: アクトシティー浜松
  • 年月日: 2014-05-28 – 2014-05-31
• [備考] 先天性GPI欠損症
  • URL: http://igd.biken.osaka-u.ac.jp/