パーソナルゲノム解析によるてんかんの分子生物学的発症機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 25129708
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 廣瀬 伸一 福岡大学, 医学部, 教授 (60248515)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: てんかん / 遺伝子変異 / エクソーム / 次世代シークエンサー

研究実績の概要

本研究は永らく不明である小児特発性てんかんの責任遺伝子の多くを網羅的に探索し、てんかんに対して遺伝子プロファイリングからのアプローチを用いて分子病態を解明することを目的とした。てんかん責任遺伝子の同定に次シークエンサーを用いた全エクソーム解析を実施した。はじめに、乳児悪性焦点移動性部分発作（MMPSI）と良性家族性新生児てんかん(BFNE）対象とした。独自の責任遺伝同定パイプラインとコンピュータープログラムを用いることにより責任遺伝子を絞り込んだ。MMPSI では19 のバリアントを絞り込んだ。現在確認をサンガー法で行っており、11 は偽陽性あることを確認して、残り8 個の中より原因遺伝子を確認中である。BFNE では、てんかん発作に係る824 遺伝子中に43 バリアントが存在した。この中であるK+チャネルの遺伝子のバリアントは発端者4 人中2 名共通していた。このチャネルはてんかんと関係すると報告されているKCNQ2、KCNQ3、KCNB1, KCNC1 のK+チャネルと密接な関係があった。このため変異を有する本K+チャネルの機能を解析中である。このほか、夜間前頭葉てんかんの9例に対しエクソームシークエンスを終了した。片麻痺性片頭痛に対しても4例で、PCDH19関連てんかんでは3家系の3トリオでのエクソームシークエンスを実施中である。熱性けいれんでは典型的な熱性けいれんの10家系10名でエクソームシークエンスを実施した。このように症例の集積により、原因遺伝子探索を引き続き行う予定である。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Single Nucleotide Variations in CLCN6 Identified in Patients with Benign Partial Epilepsies in Infancy and/or Febrile Seizures. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Shimojima K, Sangu N, Komoike Y, Ishii A, Abe S, Yamashita S, Imai K, Kubota T, Fukasawa T, Okanishi T, Enoki H, Tanabe T, Saito A, Furukawa T, Shimizu T, Milligan CJ, Petrou S, Heron SE, Dibbens LM, Hirose S, Okumura A.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10(3) ページ: e0118946
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118946.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A case of recurrent encephalopathy with SCN2A missense mutation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa T, Kubota T, Negoro T, Saitoh M, Mizuguchi M, Ihara Y, Ishii A, Hirose S.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 37(6) ページ: 631-4
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.10.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] JNK is critical for the development of Candida albicans-induced vascular lesions in a mouse model of Kawasaki disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikane Y, Koga M, Imanaka-Yoshida K, Cho T, Yamamoto Y, Yoshida T, Hashimoto J, Hirose S, Yoshimura K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Pathol. 巻: 24(1) ページ: 33-40
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2014.08.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Trans-Golgi protein p230/golgin-245 is involved in phagophore formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sohda M, Misumi Y, Ogata S, Sakisaka S, Hirose S, Ikehara Y, Oda K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 456(1) ページ: 275-81
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.11.071.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic features of acute encephalopathy in children taking theophylline. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Shinohara M, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Shiomi M, Kawawaki H, Kubota M, Yamagata T, Miyamoto A, Yamanaka G, Amemiya K, Kikuchi K, Kamei A, Akasaka M, Anzai Y, Mizuguchi M.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 37 ページ: 463-70
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.07.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of CYP2C19 polymorphisms on stiripentol administration in Japanese cases of Dravet syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kouga T, Shimbo H, Iai M, Yamashita S, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Yamakawa K, Osaka H.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 37(2) ページ: 243-9
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.04.003
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immediate suppression of seizure clusters by corticosteroids in PCDH19 female epilepsy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, Takahashi Y, Kashimada A, Sugawara Y, Sakuma H, Tomonoh Y, Inoue T, Hoshina M, Satomi R, Ohfu M, Itomi K, Takano K, Kirino T, Hirose S.
  • 雑誌名: Seizure 巻: 27 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2015.02.006
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The kick-in system: a novel rapid knock-in strategy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomonoh Y, Deshimaru M, Araki K, Miyazaki Y, Arasaki T, Tanaka Y, Kitamura H, Mori F, Wakabayashi K, Yamashita S, Saito R, Itoh M, Uchida T, Yamada J, Migita K, Ueno S, Kitaura H, Kakita A, Lossin C, Takano Y, Hirose S.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9(2) ページ: e88549
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088549
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elfn1 recruits presynaptic mGluR7 in trans and its loss results in seizures. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomioka NH, Yasuda H, Miyamoto H, Hatayama M, Morimura N, Matsumoto Y, Suzuki T, Odagawa M, Odaka YS, Iwayama Y, Won Um J, Ko J, Inoue Y, Kaneko S, Hirose S, Yamada K, Yoshikawa T, Yamakawa K, Aruga J.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 ページ: 4501
  • DOI: 10.1038/ncomms5501
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlations in alternating hemiplegia of childhood. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ishii A, Saito Y, Morisada N, Iijima K, Takada S, Araki A, Tanabe Y, Arai H, Yamashita S, ｅｔ al 34番目
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82(6) ページ: 482-90
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000102
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intermediate form between alternating hemiplegia of childhood and rapid-onset dystonia-parkinsonism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ishii A, Saito Y, Hirose S.
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: 29(1) ページ: 153-4
  • DOI: 10.1002/mds.25659
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exacerbation of benign familial neonatal epilepsy induced by massive doses of phenobarbital and midazolam. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Shimizu M, Sekiguchi K, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Izumi T.
  • 雑誌名: Pediatr Neurol 巻: 51(2) ページ: 259-61
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2014.04.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Obesity attenuates D2 autoreceptor-mediated inhibition of putative ventral tegmental area dopaminergic neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, Hirose S.
  • 雑誌名: Physiol Rep 巻: 2(5) ページ: e12004
  • DOI: 10.14814/phy2.12004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel SCN1A mutation in a cytoplasmic loop in intractable juvenile myoclonic epilepsy without febrile seizures. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jingami N, Matsumoto R, Ito H, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Ikeda A, Takahashi R.
  • 雑誌名: Epileptic Disord 巻: 16(2) ページ: 227-31
  • DOI: 10.1684/epd.2014.0657
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of nonsense mutation in GABRG2 with abnormal trafficking of GABAA receptors in severe epilepsy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Kanaumi T, Sohda M, Misumi Y, Zhang B, Kakinuma N, Haga Y, Watanabe K, Takeda S, Okada M, Ueno S, Kaneko S, Takashima S, Hirose S.
  • 雑誌名: Epilepsy Res 巻: 108(3) ページ: 420-32
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2013.12.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early onset and focal spike discharges as indicators of poor prognosis for myoclonic-astatic epilepsy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Ihara Y, Tomonoh Y, Nakamura N, Ninomiya S, Fujita T, Ideguchi H, Yasumoto S, Zhang B, Hirose S.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 36(7) ページ: 613-9
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.08.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Case of Desbuquois dysplasia type 1: potentially lethal skeletal dysplasia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Ishii A, Shirotani G, Tsutsumi M, Ohta E, Nakamura M, Mori T, Inoue T, Nishimura G, Ogawa A, Hirose S.
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 56(4) ページ: e26-9
  • DOI: 10.1111/ped.12383
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinct neurological disorders with ATP1A3 mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Heinzen EL, Arzimanoglou A, Brashear A, Clapcote SJ, Gurrieri F, Goldstein DB, Johannesson SH, Mikati MA, Neville B, Nicole S, Ozelius LJ, Poulsen H, Schyns T, Sweadner KJ, van den Maagdenberg A, Vilsen B, for the ATPAWG, (Hirose S, et al, ).
  • 雑誌名: Lancet Neurol 巻: 13(5) ページ: 503-14
  • DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70011-0
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] てんかんとiPS細胞 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣瀨伸一
  • 学会等名: 第44回日本臨床神経生理学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-21
• [学会発表] A recurrent KCNT1 mutation in two sporadic cases with malignant migrating partial seizures in infancy (2014)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Ishii A, Shioda M, Kidokoro H, Sakauchi, M, Shimada S, Shimizu T, Osawa M, Hirose S, Yamamaoto T.
  • 学会等名: The 16th annual meeting of the infantile seizure society
  • 発表場所: TURKEY
  • 年月日: 2014-06-22 – 2014-06-27
• [学会発表] A Neonatal Case of Malignant Migrating Partial Seizures in infancy (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Watanabe Y, Watanabe K, Yamashita M, Hashimoto K, Dateki S, Shirakawa T, Nakashima Y, Ihara Y, Ishii A, Hirose S, Moriuchi H
  • 学会等名: The 16th annual meeting of the infantile seizure society
  • 発表場所: TURKEY
  • 年月日: 2014-06-22 – 2014-06-27
• [学会発表] THE pathomechanisms of Dravet syndome:Lessons From patient-Derived Induced Pluripotent steｍ Cells(iPSCｓ） (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirose S
  • 学会等名: The 16th annual meeting of the infantile seizure society
  • 発表場所: TURKEY
  • 年月日: 2014-06-22 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 最新技術でてんかんへ挑む (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣瀨伸一
  • 学会等名: 第217回日本小児科学会宮城地方会
  • 発表場所: 宮城
  • 年月日: 2014-06-08
• [学会発表] Newborn screening for Fabry disease:Prevalence and genotypes from a pilot study in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Hattori K, Ihara K, Ishii A, Nakamura K, Hirose S.
  • 学会等名: The 2nd Asian Congress for Lysosomal Storage
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-06-06
• [図書] Genetics of Epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirose S
  • 総ページ数: 31
  • 出版者: Prog Brain Res.
• [図書] 小児科研修ノート 第2版 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣瀨 伸一
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 診断と治療社