公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
本研究では、がんの未分化形質を制御する微小環境シグナルを特定することを目標として、白血病や脳腫瘍細胞に焦点を当てて研究を進めた。まず、脳腫瘍において、高頻度に活性化がみられるmTORシグナルの役割について検討した。Tsc1欠損マウスを用い、mTOR複合体1(mTORC1)の活性化状態と神経幹細胞自己複製との関連を検討した。Subventricular zoneの神経幹・前駆細胞を採取し培養を行ったところ、初代スフィア形成では、Tsc1欠損による影響は認められなかったが、2次スフィア形成、3次スフィア形成においては、有意に細胞増殖能の低下が認められた。このことから、mTORC1の過剰な活性化は正常神経幹細胞の自己複製を低下させることが判明した。次に、活性型EGFRの強制発現とp16/p19欠損の組み合わせにおいて発生する脳腫瘍において、Tsc1を欠損させ、mTORC1の更なる活性化を誘導し、その影響を検討した。その結果、mTORC1の過剰活性化は、腫瘍の増大を誘導することを見いだした。これらの腫瘍組織ではVEGFの産生亢進と血管新生の増強が認められた。さらに、がん細胞におけるmTORC1活性化による遺伝子発現変動を観察したところ、炎症性サイトカインシグナルの亢進が認められた。このことから、腫瘍におけるmTORC1の活性が、がんの微小環境に影響を及ぼし、その悪性化を亢進させていることが推察され、今後、がんの幹細胞特性についても検討を行う必要があると考えられた。同時に、リンパ性白血病モデルにおいても、mTOR活性化により、病態増悪が認められたが、その場合も微小環境への影響が示唆された。以上のように、がんモデルを駆使することにより、がんの幹細胞特性を制御する微小環境因子の解析において重要な知見を得ることができた。
2: おおむね順調に進展している
計画通り研究を遂行し、重要な知見を見出すことができたため。
来年度は、引き続き白血病および脳腫瘍の幹細胞特性の検討を行い、治療標的の特定を進めたい。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 3件)
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