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2014 年度 実績報告書

ストレス応答を介したがん幹細胞ニッチシグナルの解明

公募研究

研究領域癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
研究課題/領域番号 25130705
研究機関金沢大学

研究代表者

平尾 敦  金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
キーワード微小環境
研究実績の概要

本研究では、がんの未分化形質を制御する微小環境シグナルを特定することを目標として、白血病や脳腫瘍細胞に焦点を当てて研究を進めた。昨年に引き続き、脳腫瘍において、高頻度に活性化がみられるmTORシグナルの役割について検討した。活性型EGFRの強制発現とp16/p19欠損の組み合わせにおいて発生する脳腫瘍において、タモキシフェン誘導的にTsc1を欠損させ、in vivoでのmTORC1の更なる活性化を誘導した。その結果、mTORC1の過剰活性化は、スフィア形成細胞能を有する腫瘍細胞の頻度を上昇させた。同時に、大脳基底核への再移植を限界希釈法にて行ったところ、腫瘍発生能を有するいわゆるtumor-initiating cellの頻度は有意に上昇していた。このことから、mTOR活性化が脳腫瘍幹細胞の増幅を誘導するということが判明した。さらに、本実験系において、遺伝子発現解析、蛋白解析、代謝解析を行ったところ、mTORC1の活性化によって、蛋白合成の顕著な亢進とともにミトコンドリアにおける酸化的リン酸化の亢進が認められた。このように、脳腫瘍幹細胞制御にmTORを介したエネルギー代謝制御が重要であることが明らかとなった。また、患者サンプル由来脳腫瘍において、Notch阻害剤の感受性を解析したところ、サンプル間で大きく反応が異なること、感受性を示すサンプルではAKTのリン酸化が低下していること、さらに、CD133やCD44などの幹細胞抗原の発現パターンと有意に相関することが認められた。以上のように、脳腫瘍幹細胞の制御には、微小環境からのmTOR、Notchシグナルが重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Strong therapeutic potential of γ-secretase inhibitor MRK003 for CD44-high and CD133-low glioblastoma initiating cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Tanaka S, Nakada M, Yamada D, Nakano I, Todo T, Ino Y, Hoshii T, Tadokoro Y, Ohta K, Ali MA, Hayashi Y, Hamada J, Hirao A.
    • 雑誌名

      J Neurooncol.

      巻: 121 ページ: 239-250

    • DOI

      10.1007/s11060-014-1630-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pleiotropic roles of mTOR complexes in haemato-lymphopoiesis and leukemogenesis.2014

    • 著者名/発表者名
      Hoshii T, Matsuda S, Hirao A.
    • 雑誌名

      J Biochem.

      巻: 156 ページ: 73-83

    • DOI

      10.1093/jb/mvu037

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Association of a murine leukaemia stem cell gene signature based on nucleostemin promoter activity with prognosis of acute myeloid leukaemia in patients.2014

    • 著者名/発表者名
      Ali MA, Naka K, Yoshida A, Fuse K, Kasada A, Hoshii T, Tadokoro Y, Ueno M, Ohta K, Kobayashi M, Takahashi C, Hirao A.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 450 ページ: 837-843

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2014.06.066.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Crosstalk between the Rb pathway and AKT signaling forms a quiescence-senescence switch.2014

    • 著者名/発表者名
      Imai Y, Takahashi A, Hanyu A, Hori S, Sato S, Naka K, Hirao A, Ohtani N, Hara E.
    • 雑誌名

      Cell Rep.

      巻: 7 ページ: 194-207

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2014.03.006.

    • 査読あり
  • [学会発表] Role of c-Kit signal modulation in the control of self-renewal and aging of hematopoietic stem cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Hirao A
    • 学会等名
      2015 US-Japan meeting on malignant hematopoiesis and stem cells.
    • 発表場所
      米国
    • 年月日
      2015-03-16 – 2015-03-17
    • 招待講演
  • [学会発表] The signaling pathways for the determination of hematopoietic stem cell fate.2014

    • 著者名/発表者名
      平尾 敦
    • 学会等名
      第76回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2014-10-31 – 2014-11-02
    • 招待講演
  • [学会発表] The nutrient sensing signaling in the cancer stem cells.2014

    • 著者名/発表者名
      平尾 敦
    • 学会等名
      第73回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2014-09-25 – 2014-09-27
    • 招待講演
  • [学会発表] The nutrient sensing signaling pathways in the hematopoietic and leukemia stem cells.2014

    • 著者名/発表者名
      Hirao A
    • 学会等名
      SNUCRI CANCER SYMPOSIUM
    • 発表場所
      韓国
    • 年月日
      2014-04-16 – 2014-04-19
    • 招待講演

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公開日: 2016-06-01  

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