公募研究
真核生物では、転写シグナルは転写因子とメディエーター複合体に伝わり、クロマチンと転写を協調的に制御して、RNAポリメラーゼII(Pol II)による転写開始や伸長への移行をもたらす。研究代表者らは、ヒトのメディエーター複合体のキナーゼサブユニットCDK8とCDK19がPol IIのCTD領域のリン酸化を行い、転写活性化と抑制の双方を制御することを報告している。そしてCDKに直接結合するタンパク質として4つのクロマチン構造変換関連因子(BRG1、SUZ12、BCL6、PRMT5)を同定した。またPRMT5については直接、メディエーターの活性と連動していることを示した。以上から、メディエーターを介する転写とクロマチン構造の協調的制御の存在が示唆される。そこで本研究は、さらに協調的制御を実証し、その機構を解明することを目的とした。近年、メディエーターは細胞分化に関わることが報告され、代表者らもレチノイン酸(RA)処理による胚性癌腫細胞株Ntera2 cl.D1(NT/D1)の神経細胞分化の系を用いて、メディエーターとSUZ12を含むクロマチン制御複合体PRC2がRA応答遺伝子にどう作用するかを解析した。短期(2時間)と長期(48時間)RA処理し、短期応答遺伝子(Cyp26a1とLefty1)、長期応答遺伝子(NanogとPax6)上の挙動を調べた。その結果、NanogのみがRA処理で発現が低下すること、短期応答遺伝子の方がCDK8/19により明確に制御されていることが明らかになった。特に、Cyp26a1遺伝子ではRA処理でCDKを含むメディエーターがプロモーター上にリクルートされるのと同時にSUZ12が解離し、そのPRC2複合体によるヒストンH3K27トリメチル化修飾も減少することがわかった。以上より今回、転写とクロマチンの協調性が示され、またその機構も明らかにできたと考える。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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