HLAクラスIIによって提示される細胞内ミスフォールド蛋白質の機能解明

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: 先端技術を駆使したＨＬＡ多型・進化・疾病に関する統合的研究
• 研究課題/領域番号: 25133705
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 抗原提示 / MHCクラスII / 自己免疫疾患 / 関節リウマチ / 自己抗体 / HLA-DR

研究概要

MHCクラスII分子は、種々の細胞外の蛋白質分子由来のペプチドを提示することによって、免疫応答において中心的な役割を担っている。ところが、我々はNK細胞レセプターによる認識機構の解析中に、細胞内のミスフォールド蛋白質分子がペプチドに分解されること無く蛋白質分子のままMHCクラスIIの抗原結合部位に結合し、MHCクラスIIによって細胞表面に運ばれることを発見した。今までMHCクラスII分子が、ペプチドになっていない細胞内の蛋白質分子を提示することは全く知られておらず、全く新たなMHCクラスII分子の機能であると考えられ、本研究によってその機能の解明を行う。MHCクラスIIに提示された蛋白質分子の機能は不明である。そこで、抗原特異的なリンパ球を用いて、MHCクラスIIに提示された蛋白質分子が免疫応答に関与しているかを解析した。その結果、関節リウマチ等の自己免疫疾患における自己抗体が、MHCクラスII分子に提示されたミスフォールド蛋白質分子を特異的に認識することが明らかになった。さらに、MHCクラスII分子の疾患感受性と自己抗体の認識には非常に高い相関が認められた（相関係数0.81）。従って、MHCクラスII分子に誤ってミスフォールド蛋白質が提示されることが自己免疫疾患の原因である可能性が明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

MHCクラスII分子に提示されたミスフォールド蛋白質が自己免疫疾患における自己抗体の標的分子であるという新たな自己免疫疾患の発症がメカニズムを提唱することができた。

今後の研究の推進方策

MHCクラスII分子に提示されたミスフォールド蛋白質が自己免疫疾患の原因であると考えられるので、どのような状況でMHCクラスII分子にミスフォールド蛋白質が提示されるか、また、MHCクラスII分子に提示されたミスフォールド蛋白質がどのように自己免疫疾患の発症を誘導するかを明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of immune responses by neutrophils (2014)
  • 著者名/発表者名: Jing, W., Arase, H.
  • 雑誌名: Ann. N. Y. Acad. Sci 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoantibodies to IgG/HLA-DR complexes are associated with rheumatoid arthritis susceptibility (2014)
  • 著者名/発表者名: Jin, H., Arase, N., Hirayasu, K., Kohyama, M., Suenaga, T., Saito, F., Tanimura, K., Matsuoka, S., Ebina, K., Shi, K., Toyama-Sorimachi, N., Yasuda, S., Horita, T., Hiwa, R., Takasugi, K., Ohmura, K., Yoshikawa, H., Saito, T., Atsumi, T., Sasazuki, T., Katayama, I., L. Lanier, L., and Arase, H.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 111 ページ: 3787-3792
  • DOI: 10.1073/pnas.1401105111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heme-Mediated SPI-C Induction Promotes Monocyte Differentiation into Iron-Recycling Macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Haldar, M., Kohyama, M., So, A.Y., Kc, W., Wu X, Briseno, C.G., Satpathy, A.T., Kretzer, N.M., Arase, H., Rajasekaran, N.S., Wang, L., Egawa, T., Igarashi, K., Baltimore, D., Murphy, T.L., Murphy, K.M.
  • 雑誌名: Cell. 巻: 156 ページ: 1223-1234
  • DOI: 10.1016/j.cell.2014.01.069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overcoming chemoresistance of small-cell lung cancer through stepwise HER2-targeted antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and VEGF-targeted antiangiogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Minami, T., Kijima, T.,Kohmo, S., Arase, H., Otani, Y., Nagatomo, I., Takahashi, R., Miyake, K., Higashiguchi, M., Morimura, O., Ihara, S., Tsujino, K., Hirata, K., Inoue, K., Takeda, Y., Kida, H., Tachibana, I., Kumanogoh, A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 3 ページ: 2669
  • DOI: 10.1038/srep02669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Us3 Kinase encoded by Herpes Simplex Virus 1 Mediates Downregulation of Cell Surface Major Histocompatibility Complex Class I and Evasion of CD8+ T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai, T., Koyanagi, N., Ogawa, R., Shindo, K., Suenaga, T., Sato, A., Arii, J., Kato, A., Kiyono, H., Arase, H., Kawaguchi, Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 ページ: e72050
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Herpesvirus 6 Glycoproteins B (gB), gH, gL and gQ are Necessary and Sufficient for Cell-to-Cell Fusion (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y., Suenaga, T., Matsumoto, M., Seya, T., Arase, H.
  • 雑誌名: J. Virol. 巻: 87 ページ: 10900-10903
  • DOI: 10.1128/JVI.01427-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD1a-positive familial cutaneous mastocytosis without germ-line or somatic mutations in c-kit (2013)
  • 著者名/発表者名: Arase, N., Wataya-Kaneda, M., Oiso, N., Arase, H., Katayama, I.
  • 雑誌名: Br. J. Dermatol. 巻: 169 ページ: 201-204
  • DOI: 10.1111/bjd.12265
  • 査読あり
• [学会発表] PILRαの糖鎖認識機構と機能
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 糖鎖免疫2014
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of Immune Response by Paired Receptors
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: The 3rd NIF Winter School on Advanced Immunology
  • 発表場所: Awaji (Japan)
  • 招待講演
• [学会発表] Rheumatoid factor binding to IgG heavy chain presented on HLA-DR is associated with Rheumatoid Arthritis susceptibility
  • 著者名/発表者名: Jin Hui, Arase Noriko, Kohayama Masako, Saito Fumiji, Hirayasu Kouyuki, Matsumoto Maki, Shida Kyoko, Suenaga Tadahiro, Saito Takashi, Katayama Ichiro, Lanier Lewis L., Arase Hisashi
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] β2-glycoprotein I presented on MHC class II molecules are recognized by autoantibodies in antiphospholipid syndrome
  • 著者名/発表者名: Tanimura Kenji, Suenaga Tadahiro, Jin Hui, Hirayasu Kouyuki, Arase Noriko, Kohayama Masako, Ebina Yasuhiko, Yasuda Shinsuke, Horita Tetsuya, Katayama Ichiro, Atsumi Tatsuya, Yamada Hideo, Arase Hisashi
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] PILRα negatively regulates DSS induced experimental colitis
  • 著者名/発表者名: Kishida Kazuki, Kohyama Masako, Kurashima Yosuke, Wang Jing, Hirayasu Kouyuki, Suenaga Tadahiro, Kiyono Hiroshi, Kunisawa Jun, Arase Hisashi
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] Thymic epithelial cell-derived exsomes are responsible for MHC class II expression on thymoyctess
  • 著者名/発表者名: Arisawa Fuminori, Arase Hisashi
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] Immune sensing system for immunoglobulin degradation by bacteria
  • 著者名/発表者名: Hirayasu Kouyuki, Saito Fumiji, Horiguchi Yasuhiko, Nagai Hiroki, Arase Hisashi
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] PILRα negatively regulates monocyte mobility
  • 著者名/発表者名: Kohyama Masako, Wang Jing Kishida Kazuki, Arase Hisashi
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] Misfolded proteins complexed with MHC class II molecules are targeted by autoantibodies
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: 日独免疫セミナー
  • 発表場所: 日本平ホテル (Japan)
  • 招待講演
• [学会発表] 水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）の膜融合メカニズムの解析
  • 著者名/発表者名: 末永忠広、森康子、荒瀬尚
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [学会発表] 病原体とペア型レセプター
  • 著者名/発表者名: 荒瀬尚
  • 学会等名: 第67回日本細菌学会東北支部総会
  • 発表場所: 東北大学（仙台市）
  • 招待講演
• [学会発表] MHCクラスII分子と自己抗体
  • 著者名/発表者名: 荒瀬尚
  • 学会等名: 免疫サマースクール2013
  • 発表場所: ザ・ルイガンズ(福岡)
  • 招待講演
• [学会発表] Herpesvirus 6 Glycoprotein B (gB), gH, gL and gQ are Necessary and Sufficient for Cell-to-Cell Fusion
  • 著者名/発表者名: Tadahiro Suenaga, Yuki Tanaka, Misako Matsumoto, Tsukasa Seya, Hisashi Arase
  • 学会等名: 38th International Herpesvirus Workshop
  • 発表場所: Grand Rapids, Michigan (USA)
• [学会発表] 水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）glycoprotein H (gH)受容体の解析
  • 著者名/発表者名: 末永忠広、松本麻紀、有澤史倫、森康子、荒瀬尚
  • 学会等名: 第28回ヘルペスウイルス研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（淡路市）
• [学会発表] Misfolded ER proteins transported to the cell surface by MHC class II molecules are targeted by autoantibodies
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: Immune Regulation by Immunoreceptors
  • 発表場所: 筑波大学（つくば市）
• [図書] 細胞工学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 総ページ数: 5(1215-1219)
  • 出版者: 秀潤社
• [図書] 臨床・免疫アレルギー科 (2013)
  • 著者名/発表者名: 王 静、荒瀬 尚
  • 総ページ数: 6(492-497)
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 血液フロンティア (2013)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 規子、荒瀬 尚
  • 総ページ数: 7(39-45)
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 週刊 医学のあゆみ「免疫グロブリン様受容体による免疫制御と疾患」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 王 静、荒瀬 尚
  • 総ページ数: 6(219-224)
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 免疫化学分野ホームページ
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp/
• [産業財産権] 自己抗体の検出方法、自己免疫疾患の罹患の可能性を試験する方法、自己抗体の検出試薬および自己免疫疾患用の試験試薬 (2013)
  • 発明者名: 荒瀬尚, 谷村憲司, 金,暉, 荒瀬規子
  • 権利者名: 荒瀬尚, 谷村憲司, 金,暉, 荒瀬規子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2013-148833
  • 出願年月日: 2013-07-17