| 研究実績の概要 |
最終年度で以下の成果を得た。
（１）p53/ATF3ノックアウトMEFの抗がん剤ドキソルビシン応答のシステムズ解析：
DNA傷害, Unfolded protein response, 酸化ストレス応答のPathwayにおけるATF3の細胞運命決定のハブ機能を同定できた。特に、ATF3によって制御される遺伝子がp53の有無によって大きく変化し、p53、ATF3、その両方のノックアウトにおける全遺伝子の変動を樹形図的に分類していった結果、ATF3のp53野生型でのがん抑制機能から、p53非存在下での発がんへ機能スイッチされることを見出した。特に、p53欠損状態では、細胞遊走、血管新生、細胞運動関連など発がんに関わる遺伝子群がATF3により活性化されることでp53非存在下ではむしろ発がん関連遺伝子を活性化することを見出した。
（２）ストレス応答の時系列変動クラスターの解析から、p53/ATF3の活性化、抑制の組み合わせで６つのクラスターを見出した。２つの転写因子が活性化、抑制の協調制御を見出した。
（３）がん細胞のストレス応答の網羅的解析から、正常細胞とがん細胞に共通するWnt-ATF3の直接制御カスケードを見出し、b-catenin変異ヒト大腸がん細胞においてはATF3は恒常的高発現を示し、がん細胞の遊走と浸潤を負に制御している予備的データを得た。また、HDAC阻害剤、自然化合物Zerumbone、Cox-2阻害剤Celecoxibが、ROS/ER stress/ATF4/ATF3/CHOP/DR5のp53非依存性・ATF3依存性経路によってDR5を誘導し抗がん作用を発揮することを論文発表した。
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