| 研究実績の概要 |
スピルコスタチンAを基にしたHDAC阻害剤の創製研究
エステル結合をアミド結合に改変することにより，環状デプシペプチドを環状ペプチドに代替したスピルコスタチンA類縁体の合成を達成した。構成アミノ酸の一つであるβーアミノ酸は，イミンに対する不斉マンニッヒ反応により，光学純度良く得ることができた。D-Val-statine, D-システイン，D-アラニンに続いてこのβーアミノ酸を縮合し，マクロラクタム化を試みたところ，中程度の収率で環化体を得た。続いてチオールの脱保護，ジスルフィド形成を行ってスピルコスタチンラクタム類縁体を得ることに成功した。ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を評価したところ，阻害活性はスピルコスタチンAの1/100に減少した。この結果からアミド結合とエステル結合の違いが生物活性に決定的に関与していることを明らかにした。
また，D-Val-statine の置換基を改変した類縁体を５種類合成した。これらとシステイン部位２種類，アラニン部位２種類を組み合わせた計２０種類の類縁体について，前年度に開発研究を行った完全固相合成法を活用して合成を試みた。その結果，一部の類縁体ではジスルフィド形成時に予期せぬエーテル環化が進行したものの，望むマクロラクトン体を得ることに成功した。今後，まとめて生物活性試験を行う予定である。
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