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2014 年度 実績報告書

新規シンコナアルカロイド不斉触媒の創製と創薬リード天然物の実践的合成

公募研究

研究領域有機分子触媒による未来型分子変換
研究課題/領域番号 26105747
研究機関長崎大学

研究代表者

畑山 範  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (20143000)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2016-03-31
キーワード有機触媒 / 不斉反応 / シンコナアルカロイド
研究実績の概要

本研究では、最近キニーネからの1段階合成法を開発したα-イソクプレイン (α-ICPN) を誘導体化し、β-イソクプレイジン (β-ICD) と相補的な触媒能を発揮するent-β-ICD型触媒を新たに創出することを目的としている。また、β-ICD、α-ICPNおよび他の関連触媒を活用し、重篤な身体障害を引き起こす感染症であるリンパ性フィラリア症の治療薬開発のリードとして期待されるチランダマイシン類天然物とテルモリド類天然物の効率的な合成法を開発する。本年度の研究においては、α-ICPNのフェノール部に、CCl3C(=O)N(=O)-、S-およぶR-2-フェネチル基、ベンゾイル基を導入した誘導体を合成し、ベンズアルデヒドとの森田-Baylis-Hillman反応を指標にその触媒活性を調べた。その結果、最初のものが化学収率及びエナンチオ選択制ともに良好な結果を与え (83%、87% ee)、β-ICDの擬エナンチオマーとして機能する新たな触媒を見出すことができた。一方、天然物合成に関しては、β-ICDとα-ICPNを触媒とする不斉森田-Baylis-Hillman反応を活用するポリプロピオナート構造単位の立体制御構築法に基づく一般合成法を開発し、チランダマイシンA-Dの不斉全合成を達成した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

α-イソクプレイン (α-ICPN) のフェノール部の修飾により、当初目的としたβ-イソクプレイジン (β-ICD) と相補的な触媒能を発揮するent-β-ICD型触媒を新たに見出した。加えて、β-ICDとα-ICPNを触媒とする不斉森田-Baylis-Hillman反応に基づくポリプロピオナート構造単位の立体制御構築法を開発し、チランダマイシンA-Dの不斉全合成を達成した。その結果、殺フィラリア活性を有することで医薬開発の点から注目を集めているチランダマイシン天然物の一般合成法を開発できた。

今後の研究の推進方策

これまでの所研究計画の変更は特にない。反応条件の詳細な検討により収率、選択性等の改善を図りつつ新たな不斉触媒の探索とテルモリド類天然物について新たに全合成を推進する計画である。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2015 2014 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 謝辞記載あり 4件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Stereoselective Approach toward Ophiodilactones Based on an Intramolecular [2+2] Cycloaddition Reaction2015

    • 著者名/発表者名
      Takaaki Matsubara, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
    • 雑誌名

      Heterocycles

      巻: 90 ページ: 405-424

    • DOI

      10.3987/COM-14-S(K)32

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Lewis Acid Template-Catalyzed Asymmetric Diels-Alder Reaction2015

    • 著者名/発表者名
      Jun Ishihara, Shino Nakadachi, Yuki Watanabe, Susumi Hatakeyama
    • 雑誌名

      The Journal of Organic Chemistry

      巻: 80 ページ: 2037-2041

    • DOI

      10.1021/acs.joc.5b00055

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis of (-)-Dihydrosporothriolide Utilizing an Indium-Mediated Reformatsky-Claisen Rearrangement2014

    • 著者名/発表者名
      Jun Ishihara, Hiroaki Tsuru, Susumi Hatakeyama
    • 雑誌名

      The Journal of Organic Chemistry

      巻: 79 ページ: 5908-5913

    • DOI

      10.1021/jo5008948

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Marinomycin A Based on a Direct Dimerization Strategy2014

    • 著者名/発表者名
      Tatsuya Nishimaru, Masashi Kondo, Kimito Takeshita, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
    • 雑誌名

      Angewandte Chemie International Edition

      巻: 53 ページ: 8459-8462

    • DOI

      10.1002/anie.201404408

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The Absolute Configuration for Inthomycin C: Revision of Previously Published Work with a Reinstatement of the (3R)-Configuration for (-)-Inthomycin C2014

    • 著者名/発表者名
      Karl J. Hale, Susumi Hatakeyama, Fumiya Urabe, Jun Ishihara, Soraya Manaviazar, Milosz Grabski, Maciej Maczka
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 16 ページ: 3536-3539

    • DOI

      10.1021/ol501484t

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Oxazolomycins2014

    • 著者名/発表者名
      Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
    • 雑誌名

      Chemical Record

      巻: 14 ページ: 663-677

    • DOI

      10.1002/tcr.201402009

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Biologically Active Natural Products Based on Highly Selective Synthetic Methodologies2014

    • 著者名/発表者名
      Susumi Hatakeyama
    • 雑誌名

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      巻: 62 ページ: 1045-1061

    • DOI

      10.1248/cpb.c14-00474

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] チランダリジジンの合成研究2015

    • 著者名/発表者名
      吉村光、高橋圭介、石原淳、畑山範
    • 学会等名
      日本薬学会第135回年会
    • 発表場所
      神戸市、神戸学院大学
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [学会発表] Organocatalytic Asymmetric Synthesis of Tirandamycins2014

    • 著者名/発表者名
      Susumi Hatakeyama
    • 学会等名
      第2回有機分子触媒国際会議兼第7回有機触媒シンポジウム
    • 発表場所
      東京都、東京大学伊藤謝恩ホール
    • 年月日
      2014-11-21 – 2014-11-22
    • 招待講演
  • [学会発表] キラルルイス酸テンプレートを触媒とするDiels-Alder反応の開発2014

    • 著者名/発表者名
      仲達偲乃、川口康徳、渡邊由貴、石原淳、畑山範
    • 学会等名
      第40回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 発表場所
      仙台市、東北大学川内荻ホール
    • 年月日
      2014-11-10 – 2014-11-11
  • [学会発表] チランダマイシン類天然物の不斉全合成2014

    • 著者名/発表者名
      吉村光、高橋圭介、石原淳、畑山範
    • 学会等名
      第56回天然有機化合物討論会
    • 発表場所
      高知市、高知県立県民文化ホール
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-17
  • [学会発表] Concise Synthesis of Dihydrosporothriolide Utilized by Indium-mediated Refromatsky Claisen Rearrangement2014

    • 著者名/発表者名
      Jun Ishihara、Hiroaki Tsuru、Susumi Hatakeyama
    • 学会等名
      The 24th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry (FJS 2014)
    • 発表場所
      Lyon (France), Faculty of Medicine Lyon RTH Laennec
    • 年月日
      2014-09-14 – 2014-09-17
  • [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 薬品製造化学研究室

    • URL

      http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/manufac/index-j.html

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公開日: 2016-06-01  

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