| 研究実績の概要 |
発生期の大脳皮質において、脳室近辺に存在する神経前駆細胞から誕生した未成熟神経細胞は、脳表層までの移動過程において、軸索と樹状突起の原基を形成する。樹状突起の原基は、移動の最終段階から、活発に分岐を開始し、複雑な形態へと成熟する。本研究では、糖鎖修飾による細胞膜貫通タンパク質の機能制御が、樹状突起の原基の形成・分岐の開始・多様な形態の樹状突起への成熟までの各段階にどのような役割を果たすのかについて解析を行っている。スライス組織培養を用いたタイムラプスイメージング法（J Biol Chem, 2010）により、発生期の大脳皮質における未成熟神経細胞の樹状突起原基を経時的に観察したところ、まず、その根元に特徴的な膨らみが形成され、その後消滅するというサイクルが存在することを確認した。また、移動中は、樹状突起の原基は安定した分岐を形成することはほとんどなく、分岐はすぐに退縮することも分かった。多くの糖タンパク質は細胞表面で働くことから、細胞表面量の適切な調節に必須であるエンドサイトーシス経路を、阻害剤もしくはノックダウン法を用いて抑制したところ、未成熟神経細胞の樹状突起原基が異常に細くなり、その根元には特徴的な膨らみも形成されなくなることが明らかとなった。さらに、この現象がどのような分子によって制御されているかを探索したところ、増殖停止細胞で活性化している特殊なサイクリン依存性キナーゼであるCdk5が重要であることが分かった。Cdk5は滑脳症の原因遺伝子の１つであることが最近報告されており、また、Cdk5の基質の１つであるX染色体連鎖型の滑脳症の原因遺伝子産物Dcxの機能阻害および過剰発現を行ってもよく似た表現型が得られたことから、樹状突起の原基のダイナミックな形態変化は、滑脳症と何らかの関連がある可能性が示唆された。
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