脳発生過程におけるO-マンノース型糖鎖の機能解析

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 統合的神経機能の制御を標的とした糖鎖の作動原理解明
• 研究課題/領域番号: 26110727
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター（東京都健康長寿医療センター研究所）
• 研究代表者: 萬谷 博 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究副部長 (20321870)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 糖鎖 / 脳神経疾患

研究実績の概要

O-マンノース（Man）型糖鎖の異常は中枢神経障害を伴う先天性筋ジストロフィー症（α-ジストログリカノパチー）の原因となる。しかし、疾患の原因となるO-Man型糖鎖の構造は部分的にしか解明されておらず、この構造の問題は病態を理解する上で重要な課題であった。また、これまでに18個の原因遺伝子が同定され、その多くがO-Man型糖鎖の合成に係る糖転移酵素であるが、fukutin（福山型先天性筋ジストロフィー）、FKRP（肢帯型先天性筋ジストロフィー）、ISPD（ワーカーワーブルグ症候群）の機能はこれまで不明だった。今年度、これまで未解明だったO-Man型糖鎖構造の解析に成功し、その構造の合成にfukutin、FKRP、ISPDが関わることを明らかにした。これまで不明だった構造には、2つのリビトールリン酸が直列に結合した構造が含まれていた。fukutinとFKRPはその合成を担うリビトールリン酸転移酵素であることが分かった。Fukutinが最初のリビトールリン酸、FKRPが２個目のリビトールリン酸を転移させることで、リビトールリン酸の直列構造は完成する。さらに、fukutinとFKRPのリビトールリン酸転移反応にはCDP-リビトールが利用され、ISPDがCDP-リビトール合成酵素であることが分かった。さらに、ISPD欠損細胞におけるO-Man型糖鎖不全は細胞培地にCDP-リビトールを添加することで回復できることを示した。また、α-ジストログリカノパチー原因遺伝子の一つであるPOMGNT1が網膜色素変性症の発症にも関与るすことを明らかにした。網膜色素変性症は夜盲、視野狭窄、視力低下を特徴とする難病である。この結果は、α-ジストログリカノパチーと網膜色素変性症にO-Man型糖鎖を介した共通のメカニズムがあることを示している。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Baylor College of Medicine(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Baylor College of Medicine
• [国際共同研究] McGill University Health Centre(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: McGill University Health Centre
• [国際共同研究] Radboud University Medical Center(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Radboud University Medical Center
• [国際共同研究] Peking University First Hospital/Peking Union Medical College(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Peking University First Hospital/Peking Union Medical College
• [国際共同研究] Hadassah-Hebrew Univ. Med. Cent.(イスラエル)
  • 国名: イスラエル
  • 外国機関名: Hadassah-Hebrew Univ. Med. Cent.
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 2
• [雑誌論文] Mutations in POMGNT1 cause non-syndromic retinitis pigmentosa. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mingchu Xu, Takeyuki Yamada, Zixi Sun, Aiden Eblimit, Irma Lopez, Feng Wang, Hiroshi Manya, Shan Xu, Li Zhao, Yumei Li, Adva Kimchi, Dror Sharon, Ruifang Sui, Tamao Endo, Robert K. Koenekoop, Rui Chen
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 25 ページ: 1479-1488
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw022
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of a post-translational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Motoi Kanagawa, Kazuhiro Kobayashi, Michiko Tajiri, Hiroshi Manya, Atsushi Kuga, Yoshiki Yamaguchi, Keiko Akasaka-Manya, Jun-ichi Furukawa, Mamoru Mizuno, Hiroko Kawakami, Yasuro Shinohara, Yoshinao Wada, Tamao Endo, Tatsushi Toda
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 14 ページ: 2209-2223
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.02.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analysis of phenotype, enzyme activity, and genotype of Chinese patients with POMT1 mutation (2016)
  • 著者名/発表者名: Haipo Yang, Hiroshi Manya, Kazuhiro Kobayashi, HUI JIAO, Xiaona Fu, Jiangxi Xiao, Xiaoqing Li, Jingmin wang, Yuwu Jiang, TATSUSHI TODA, Tamao Endo, Xiru Wu,Hui Xiong,
  • 雑誌名: J. Hum. Genet 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.42
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human ISPD is a cytidyltransferase required for dystroglycan O-mannosylation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moniek Riemersma, D. Sean Froese, Walinka van Tol, Udo F. Engelke, Jolanta Kopec, Monique van Scherpenzeel, Angel Ashikov, Tobias Krojer4, Frank von Delft, Marco Tessari, Anna Buczkowska, Ewa Swiezewska, Lucas T. Jae, Thijn R. Brummelkamp, Hiroshi Manya, Tamao Endo, Hans van Bokhoven, Wyatt W. Yue, Dirk J. Lefeber
  • 雑誌名: Chem. Biol. 巻: 22 ページ: 1643-1652
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2015.10.014.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] POMGNT1 Is Glycosylated by Mucin-Type O-Glycans. (2015)
  • 著者名/発表者名: Xin Xin, Keiko Akasaka-Manya, Hiroshi Manya, Jun-ichi Furukawa, Naoyuki Kuwa bara, Kazue Okada, Hiroki Tsumoto, Nobuaki Higashi, Ryuichi Kato, Yasuro Shinohara, Tatsuro Irimura and Tamao Endo
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 38 ページ: 1389-1394
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00415
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] andem Ribitol-phosphate structure is required for O-mannosyl glycan biosynthesis and its defect in muscular dystrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Manya H.
  • 学会等名: Glycoscience Japan ー The Netherlands Joint Seminar 2016
  • 発表場所: ライデン（オランダ）
  • 年月日: 2016-04-20 – 2016-04-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Biosynthetic mechanisms of O-mannosyl glycan and muscular dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Manya H.
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Glyco-Neuro science
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • 年月日: 2016-01-14 – 2016-01-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A novel carbohydrate binding domain of POMGnT1 stem region modulates O-mannosylation sites of α-dystroglycan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara, N., Manya, H., Yamada, T., Tateno, H., Hirose, Y., Mizuno, M, Ikeguchi, M., Hirabayashi, J., Senda, T., Endo, T., Kato, R.
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Glyco-Neuro science
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • 年月日: 2016-01-14 – 2016-01-16
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of substrate specificity of GTDC2. (2016)
  • 著者名/発表者名: amada, Y., Tsumoto H., Akasaka-Manya, K., Manya, H., Endo, T.
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Glyco-Neuro science
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • 年月日: 2016-01-14 – 2016-01-16
  • 国際学会
• [学会発表] O-マンノース型糖鎖の生合成と筋ジストロフィー症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 萬谷博
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会(BMB2015)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体におけるドリコールリン酸マンノースの供給機構の研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田健之、萬谷博、遠藤玉夫
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会(BMB2015)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 糖転移酵素POMGnT1の糖鎖認識機構解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原直之、萬谷博、山田健之、舘野浩章、平林淳、千田俊哉、遠藤玉夫、加藤龍一
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会(BMB2015)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] O-Man転移酵素複合体によるドリコールリン酸マンノースの供給メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 萬谷博、山田健之、遠藤玉夫
  • 学会等名: 第1回日本筋学会
  • 発表場所: 国立精神・神経医療研究センター（東京都・小平市）
  • 年月日: 2015-08-08
• [学会発表] O-マンノース型糖鎖生合成機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 萬谷博
  • 学会等名: 第34回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 東京大学（東京都・文京区）
  • 年月日: 2015-07-31 – 2015-08-02
  • 招待講演
• [学会発表] ドリコールリン酸マンノースの供給におけるPOMT–DPM複合体の働き (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田健之、萬谷博、遠藤玉夫
  • 学会等名: 第34回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 東京大学（東京都・文京区）
  • 年月日: 2015-07-31 – 2015-08-02
• [学会発表] 組換え糖転移酵素POMGnT1のO-結合型糖鎖解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 津元裕樹、萬谷博、遠藤玉夫、三浦ゆり
  • 学会等名: 日本質量分析学会第63回質量分析総合討論会
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県・つくば市）
  • 年月日: 2015-06-17 – 2015-06-19
• [学会発表] 糖転移酵素異常による筋疾患モデルマウスの筋病理解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上貴美子、山田健之、萬谷博、赤阪-萬谷啓子、櫻井洋子、遠藤玉夫
  • 学会等名: 第38回日本基礎老化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2015-06-12 – 2015-06-14
• [備考] 福山型先天性筋ジストロフィー症の原因を解明
  • URL: http://www.tmghig.jp/J_TMIG/images/press/pdf/press20160229.pdf
• [備考] 網膜色素変性症の原因となる遺伝子変異を発見
  • URL: http://www.tmghig.jp/J_TMIG/images/press/pdf/press20160222.pdf