公募研究
ミトコンドリアは融合と分裂を介した動的な動きの中でその機能が維持されていると考えられている。この動きはミトコンドリアの品質を管理し正常に機能させるために重要だと考えられているが、その制御の分子機構及び意義はまだ十分には理解されていない。そこで本研究では、ミトコンドリアダイナミクスの意義の再検討を行い、ミトコンドリア品質管理の基本原理を理解することを目指して研究を進めている。ミトコンドリア融合・分裂因子の機能抑制した細胞・マウス組織を解析することで、そのミトコンドリア及び細胞機能における意義の解析を進めた。培養細胞では分裂抑制によりmtDNAの配置不全が見られ、それにより細胞死の制御に大きな変動がみられることが分かった。さらに、心筋においてミトコンドリア分裂を抑制すると、呼吸不全となり心機能不全となることが分かった。この場合もmtDNAの局在変化が見られ、さらにmtDNAの配置と呼吸活性が関連していることも明らかになった。これらの結果から、mtDNAの動的な変化がミトコンドリアの機能発現に重要な機能を持つことが明らかになった。現在、これらの表現型とミトコンドリア品質管理の関連の詳細解析を進めている。また卵子においてもミトコンドリアの分裂が必須の機能を持つことを見出している。卵子老化時にはミトコンドリア分裂活性が減弱し、その結果卵子の受精能が低下することが明らかになった。これらのさらなる詳細解析を進めることで、オートファジーにより分解される前にミトコンドリアがどのように変化し品質管理されているかについて解析を進めている。
2: おおむね順調に進展している
これまでに、ミトコンドリアが失活すると内膜融合因子OPA1が分解され融合活性を失うことを見い出している。OPA1のミトコンドリア品質管理への関与を詳細に調べたところ、内膜融合因子OPA1を持たないミトコンドリアは、正常なミトコンドリアと融合可能であること、即ちOPA1の抑制だけでは障害ミトコンドリアの選別・排除には不十分であることが明らかになった。この制御機構をさらに詳細に調べるため、膜結合型OPA1を大量発現・精製する実験系を構築した。この発現系を用いることで、OPA1の機能、特にGTP加水分解に依存した膜融合反応の分子詳細を解析可能となるため、現在さらなる詳細解析を進めている。一方、Drp1の生体内での意義についても理解を進めた。今回、マウス心筋のミトコンドリア分裂を抑制すると呼吸不全により新生児期致死となることがわかった。新生児期に心筋は大きく成長するが、この時期にミトコンドリア分裂が促進しミトコンドリアDNAが適切に配置されることで、心筋全体へ呼吸鎖が適正に配分されることがわかった。このように、ミトコンドリア分裂はマイトファジー制御以外にも組織形成に重要な機能を持つことがわかった。そこで現在、組織内でのミトコンドリア品質管理の詳細解析を進めている。
Drp1の生体内での意義についても解析を進める。ミトコンドリア分裂はマイトファジーに先立っておこると考えられているが個体内での詳細な理解は不十分である。ミトコンドリア分裂のマイトファジーにおける意義を培養細胞及びマウスを用いて詳細を解析することで、ミトコンドリア品質管理の制御の分子理解を進める。さらにミトコンドリアダイナミクスの意義を詳細理解するため、ミトコンドリア病モデルマウス及びその培養細胞を用いた解析を進めており、ミトコンドリアがオートファジーにより分解される前にどのように品質管理されているか、解析を進めている。
すべて 2015 2014
すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 2件、 招待講演 4件)
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