白質ミクログリアを制御する細胞間接触シグナルの解析

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 26111703
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 大西 浩史 群馬大学, 保健学研究科, 教授 (70334125)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 細胞間齟齬作用 / 膜型分子 / ミクログリア / 脳内免疫 / チロシンリン酸化

研究実績の概要

2つの膜タンパク質CD47とSIRPαが形成する細胞間相互作用シグナルについて、CD47とSIRPαの相互作用が脳内ミクログリアのプライミング（前活性化状態）を抑制する可能性を見出していたが、どのような細胞間でこの相互作用シグナルが機能してミクログリアを制御するのかについては不明であった。細胞特異的コンディショナルノックアウトマウスを用いた解析の結果、ミクログリアに発現するSIRPαがその役割を果たしていることが明らかとなった。一方で、CD47側の細胞は同定できなかったが、ミクログリアSIRPαの欠損により白質アストロサイトが活性化する可能性を新たに見出したことから、１つの可能性としてアストロサイトとミクログリア間でこのシグナルが機能することが考えられた。また、ミクログリアのプライミングが顕著な白質組織を用いてマイクロアレイ解析を行い、野生型マウスとCD47KOマウスの間で遺伝子発現の比較を行ったところ、KOマウスの白質では脱髄や髄鞘再構築に関連する遺伝子の増加が認められ、ミクログリアのプライミングがミエリン恒常性と関連して生じていることが示唆された。さらに、実験的な脱髄モデルを検討したところ、CD47-SIRPαシグナルの欠損によって、脱髄刺激によるミクログリア活性化が強く亢進することがわかった。これらの結果から、CD47-SIRPαシグナルの欠損により、ミクログリアがミエリン損傷刺激に対して高感受性になっている可能性が考えられた。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Shp2 in forebrain neurons regulates synaptic plasticity, locomotion, and memory formation in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S, Saitow F, Ago Y, Shibasaki K, Sato-Hashimoto M, Matsuzaki Y, Kotani T, Murata Y, Hirai H, Matsuda T, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 35 ページ: 1557-1572
  • DOI: 10.1128/MCB.01339-14.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pathogenesis of multiple lentigines in LEOPARD syndrome with PTPN11 gene mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Motegi S, Yokoyama Y, Ogino S, Yamada K, Uchiyama A, Takeuchi Y, Ohnishi H, Ishikawa O
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 95 ページ: 978-984
  • DOI: 10.2340/00015555-2123.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adult mice expressing a Braf Q241R mutation on an ICR/CD-1 background exhibit a cardio-facio-cutaneous syndrome phenotype. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriya M, Inoue S, Miyagawa-Tomita S, Nakashima Y, Oba D, Niihori T, Hashi M, Ohnishi H, Kure S, Matsubara Y, Aoki Y
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 24 ページ: 7349-7360
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv435.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ミクログリアを制御する細胞間相互作用シグナル (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋本美穂、大西浩史
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 33 ページ: 1350-1353
• [学会発表] ミクログリアにおけるSIRPαの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋本美穂、野津智美、浦野江里子、齊藤泰之、小谷武徳、村田陽二、的崎尚
  • 学会等名: 第62回北関東医学会総会
  • 発表場所: 群馬大学 刀城会館（前橋）
  • 年月日: 2015-10-01 – 2015-10-02
• [学会発表] Cell-cell interaction via CD47-SIRPα signal regulates microglial activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hashimoto M, Nozu T, Urano E, Saito Y, Kotani T, Murata Y, Matozaki T, Ohnishi H
  • 学会等名: 第58会日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（大宮）
  • 年月日: 2015-09-12 – 2015-09-14
• [学会発表] Behavioral phenotypes of neuron-specific Shp2 conditional knockout mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi H, Kusakari S, Hashimoto M, Ishikawa S, Urano E, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • 学会等名: 第58会日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（大宮）
  • 年月日: 2015-09-12 – 2015-09-14
• [学会発表] Analysis of cell-cell interaction signal that regulates microglial homeostasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hashimoto M, Nozu T, Urano E, Saito Y, Kotani T, Murata Y, Matozaki T, Ohnishi H
  • 学会等名: 第38会日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（ポートアイランド）（神戸）
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [学会発表] Behavioral analysis of forebrain neuron-specific Shp2 conditional knockout mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi H, Kusakari S, Hashimoto M, Ishikawa S, Urano E, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • 学会等名: 第38会日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（ポートアイランド）（神戸）
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [備考] 群馬大学 大西研究室
  • URL: http://biosignal.dept.med.gunma-u.ac.jp