| 研究領域 | 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻 |
|---|
| 研究課題/領域番号 |
26111705
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
富田 泰輔 東京大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (30292957)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2016-03-31
|
| キーワード | プロテアーゼ / アルツハイマー病 / アミロイドβ / アストロサイト |
|---|
| 研究実績の概要 |
高齢化社会を迎え、アルツハイマー病（AD）は大きな社会問題となっている。これまでに申請者は、AD発症に関わるAβの代謝機構について研究を進めてきた。その過程で細胞外Aβ量が炎症性メディエーターであるスフィンゴシン１リン酸（S1P）により変化すること、また初代培養神経細胞培養系と神経・グリア共培養系とでAβ量の変動が異なることを見出していた。そこでこれまでに本研究領域の公募班員としてこれらの分子機構について解析を行い、アストロサイトーマ培養上清に新規Aβ分解活性を示す、亜鉛感受性のキモトリプシン型セリンプロテアーゼが含まれていることを見出した。そこで各種阻害剤やノックダウン、過剰発現系などを用いて、その責任酵素として、組織型カリクレインファミリー分子の一つであるKLK7を同定した。これまでにKLK7の発現は皮膚に多く知られているが、脳における発現やその機能については全く不明である。そこで初代培養系を用いて発現および機能解析を行い、マウスやラット初代培養アストロサイトにKLK7が分泌顆粒様に多く発現していること、Aβ処理によってそのmRNA発現が上昇することを見出した。一方、LPS刺激ではKLK7発現量に変化はなく、特異的な炎症反応に呼応してKLK7の発現が変動している可能性が示された。そしてKLK7ノックアウトマウスを入手し、脳において内因性の可溶Aβ量が有意に上昇していることを見出した。これらの結果から、in vivoにおいてKLK7が脳内Aβ量を規定するアストロサイト由来の酵素であることを示した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまで脳における機能が未知であったKLK7をアストロサイト由来新規Aβ分解酵素として同定し、実際にノックアウトマウスを用いて生体内での機能を明らかに出来た。極めて順調に研究が進展していると言える。
|
| 今後の研究の推進方策 |
KLK7ノックアウトマウスとADモデルマウスを交配し、アミロイド蓄積病理への影響を検討する。またアストロサイトへ各種薬物刺激を行い、KLK7発現上昇による新規治療薬開発の可能性を検討する。
|
