PINK1の作動機構解明からミトコンドリアホメオスタシスと神経変性の核心に迫る

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 26111729
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 松田 憲之 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, プロジェクトリーダー (10332272)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: PINK1 / Parkin / ユビキチン / ミトコンドリア

研究実績の概要

助成対象者（松田憲之）は、PINK1 と Parkin が異常ミトコンドリアをユビキチン化し、細胞内から除去する仕組みを解析してきた。このプロセスにおける最上流イベントは“PINK1 が異常ミトコンドリアの外膜に局在化すること”である。正常なミトコンドリアでは PINK1 は膜電位に依存して分解されており、膜電位が低下すると分解を免れた PINK1 が機能する仕組みが知られている。しかしながら、分解が停止するだけでは PINK1 はマトリクスや細胞質に局在化するはずであり、異常ミトコンドリア外膜に局在化するための特別な仕組みが必要である。
助成対象者（松田憲之）は PINK1 が異常ミトコンドリア外膜に局在化する仕組みの詳細な解析を行い、既知の仮説とは異なる新しい仕組みを明らかにした。PINK1 の N-末端の MTS の前にマイナスチャージのアミノ酸を付加して MTS 機能を阻害すると、PINK1が自己リン酸化され、Parkin の移行と活性化も誘導可能であった。つまり、ミトコンドリアの膜電位と無関係に、N-末端 MTS 機能の阻害だけで PINK1 を活性化できること（MTS機能阻害が必要十分条件であること）を見出した。
さらに PINK1 のミトコンドリア外膜局在化に必要な領域を同定する実験から、従来提唱されていた領域（94 - 110 a.a.）は不要であり、この領域を欠いた PINK1 でも異常ミトコンドリア外膜への局在化・自己リン酸化・Parkin の移行誘導が可能であることを示した。最終的に MTS 機能が阻害されると、新奇な外膜局在化領域（30 - 94 a.a.）が機能することで、PINK1 が異常ミトコンドリアの外膜に局在・機能すると結論した。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Site-specific interaction mapping of phosphorylated ubiquitin to uncover Parkin activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamano, K., Queliconi, B.B., Koyano, F., Saeki, Y., Hirokawa, T., Tanaka, K., and Matsuda, N.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 25199-25211
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M115.671446.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphorylated ubiquitin chain is the genuine Parkin receptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okatsu, K., Koyano, F., Kimura, M., Kosako, H., Saeki, Y., Tanaka, K., and Matsuda, N.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 巻: 209 ページ: 111-128
  • DOI: doi:10.1083/jcb.201410050
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Unconventional PINK1 localization to the outer membrane of depolarized mitochondria drives Parkin recruitment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okatsu, K., Kimura, M., Oka, T., Tanaka, K., and Matsuda, N.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 128 ページ: 964-978
  • DOI: doi:10.1242/jcs.161000
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying PINK1 and Parkin localization on damaged mitochondria. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Matsuda
  • 学会等名: "Mitochondrial quality control and neurodegenerative diseases” held at the Fondation des Treilles
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2015-05-04 – 2015-05-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 所属プロジェクトの HP
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/ubiquitin.html