子宮－胚間の協調的なエピゲノム調節と胚の活性化

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 生殖細胞のエピゲノムダイナミクスとその制御
• 研究課題/領域番号: 26112506
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 子宮 / 胚 / プロゲステロン / 子宮頸部 / microRNA / エピゲノム

研究実績の概要

受精卵は着床直前に子宮内に移入し、子宮の作用によって活性化され、子宮への接着反応を開始する。着床により胚の細胞分化が加速し、胚のDNAメチル化は着床の前後でダイナミックに促進されるが、そのタイミングの詳細は明らかでない。初期胚発生の後半（着床直前）の過程で、子宮‐胚間の協調的な作用が必須と考えられているが、その分子機構は不明である。初期胚の発生は子宮からの刺激がなければ胚盤胞の状態で休眠状態（dormancy）となって止まるが、卵巣からのエストロゲンの刺激を子宮が受けると、子宮内膜からの何らかの生理活性物質の分泌によって胚は活性化され胚の接着反応が開始するという、胚盤胞活性化（activation）の機構が存在すると考えられている。この胚盤胞活性化が可能な起こる前段階として、プロゲステロンによる子宮環境の調整が重要であるが、その機構は明らかでなかった。本年度の研究では、胚着床は通常子宮体部で起こり子宮頸部では起こらないことから、その比較によって着床の仕組みを明らかにしたいと考えた。野生型マウス子宮体部と頸部の着床直前の分子変化を比較したところ、子宮頸部では子宮体部に比較してmiR-200aが増加しており、プロゲステロン受容体発現の低下と局所でのプロゲステロン代謝促進を介して、プロゲステロン・シグナルが低下していることを見出した。子宮体部では着床直前にmiR-200a発現が低下することから、子宮のホルモン作用および着床におけるmicroRNAによるエピジェネティックな調節機構の存在が明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

マウスを用いた研究が順調に行われており、その成果として本年度はプロジェクトに関連した論文を複数の雑誌に発表することができた。
また、英文論文（Haraguchi, H. et al. MicroRNA-200a locally attenuates progesterone signaling in the cervix preventing embryo implantation. Mol. Endocrinol. ）がNature Reviews EndocrinologyのResearch Highlightで紹介された（Nature Reviews Endocrinology 10, 445, 2014) 。
これらの成果をさらに発展させ、次年度以降の研究の更なる進展が期待できる。

今後の研究の推進方策

研究は問題なく順調に進展しているため、今後の研究は当初の研究計画に沿って研究を進める予定とする。

備考

Haraguchi H, et al. Mol Endocrinol論文が、Nature Reviews EndocrinologyのResearch Highlightで紹介された。若手育成の結果、日本学術振興会特別研究員：DC 2名、RPD1名が採択された。

研究成果

• [雑誌論文] プロテオミクスを用いた妊娠成立・維持機構の研究. (2015)
  • 著者名/発表者名: 松尾光徳，廣田泰
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 11-17
• [雑誌論文] MicroRNA-200a locally attenuates progesterone signaling in the cervix, preventing embryo implantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi H, Saito-Fujita T, Hirota Y#, Egashira M, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Yamauchi N, Fukayama M, Bartos A, Cha J, Dey SK, Fujii T, Osuga Y. （#, 責任著者）
  • 雑誌名: Mol Endocrinol. 巻: 28 ページ: 1108-1117
  • DOI: 10.1210/me.2014-1097.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Application of detergents or high hydrostatic pressure as decellularization processes in uterine tissues and their subsequent effects on in vivo uterine regeneration in murine models. (2014)
  • 著者名/発表者名: Santoso EG, Yoshida K, Hirota Y, Aizawa M, Yoshino O, Kishida A, Osuga Y, Saito S, Ushida T, Furukawa KS.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e103201
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0103201.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-1β increases expression of tryptophan 2,3-dioxygenase and stimulates tryptophan catabolism in endometrioma stromal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Urata Y, Koga K, Hirota Y, Akiyama I, Izumi G, Takamura M, Nagai M, Harada M, Hirata T, Yoshino O, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: 72 ページ: 496-503
  • DOI: 10.1111/aji.12282.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dienogest reduces proliferation, aromatase expression and angiogenesis, and increases apoptosis in human endometriosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Takamura M, Izumi G, Nagai M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol. 巻: 30 ページ: 644-648
  • DOI: 10.3109/09513590.2014.911279.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of bone morphogenetic protein 6 in accumulation and regulation of neutrophils in the human ovary. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Takamura M, Harada M, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Fujii T, Saito S, Kozuma S.
  • 雑誌名: Reprod Sci. 巻: 22 ページ: 772-777
  • DOI: 10.1177/1933719113518988.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone morphogenetic protein 7 increased vascular endothelial growth factor (VEGF)-a expression in human granulosa cells and VEGF receptor expression in endothelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Takamura M, Harada M, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Fujii T, Saito S, Kozuma S.
  • 雑誌名: Reprod Sci. 巻: 21 ページ: 477-482
  • DOI: 10.1177/1933719113503411.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 着床における黄体ホルモン(プロゲステロン)の作用. (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田知子，廣田泰
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 248 ページ: 914-915
• [雑誌論文] 着床期子宮におけるプロゲステロンの作用機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰，藤田知子，大須賀穣，藤井知行
  • 雑誌名: 日本生殖免疫学会誌 巻: 29 ページ: 6-11
• [学会発表] 黄体ホルモンによる子宮内膜の機能調節と着床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第29回日本生殖免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-12 – 2014-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] プロゲステロンによる子宮内膜の機能調節と着床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第59回日本生殖医学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] Decidual cellular senescence contributes to preterm delivery. (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 46th International Congress on Pathophysiology of Pregnancy / 35th Japan Society for the Study of Hypertension in Pregnancy.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-200a confers progesterone signaling deficiency making the cervix unfavorable to embryo implantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Mammalian Reproduction
  • 発表場所: New London, USA
  • 年月日: 2014-08-13 – 2014-08-13
  • 招待講演
• [学会発表] 妊娠成立に関わるプロゲステロン・シグナルの意義とその調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-24
  • 招待講演