妊娠における子宮内膜上皮形成の分子機構とその破綻

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 上皮管腔組織の形成・維持と破綻における極性シグナル制御の分子基盤の確立
• 研究課題/領域番号: 26112703
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 子宮内膜上皮 / プロゲステロン / プロゲステロン受容体 / 着床 / microRNA / 子宮頸部 / マウスモデル / エピジェネティック

研究実績の概要

卵子は卵管内で精子と受精した後、着床前期胚として卵管内で発育し、胚盤胞となり着床直前に子宮内に移入する。子宮内膜管腔は、排卵直後はエストロゲンの作用によって鋸歯状となるが、その後の卵巣黄体化に伴い黄体ホルモン（プロゲステロン; P）に暴露されることで、子宮内膜は適切な細胞増殖・分化の状態を獲得し、管腔はスリット状になる。子宮内膜上皮に着目すると、着床前～着床期にかけて起こる変化は、Pによる細胞増殖の停止、細胞極性の減弱が挙げられ、いずれも子宮内膜の胚受容能獲得の必要条件である。Pの影響下にこれらの変化が起こることがその後の着床の成立には必須であり、この機構が障害されると着床しない。マウスin vivoの系を用いて、妊娠に必要な子宮内膜上皮管腔形成の機構の解明を目指して研究を行った。着床の場である子宮体部と着床しない子宮頸部の比較による研究の結果、microRNA-200a低下によってP受容体PR発現増加とP代謝酵素20a-HSD発現減少が子宮内膜上皮に誘導され、Pシグナル活性化を介して子宮内膜上皮の増殖停止が起こり、子宮が着床能獲得することが明らかとなった。本研究により、子宮内膜上皮のエピジェネティックな調節によるP受容体（PR）シグナルの調節機構の存在を見出すことができた。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

マウスを用いた研究が順調に行われており、その成果として本年度はプロジェクトに関連した論文を複数の雑誌に発表することができた。成果は学術的評価を受け、英文論文（Haraguchi, H. et al. Mol. Endocrinol.）がNature Reviews EndocrinologyのResearch Highlightで紹介され、本研究者らの第29回日本生殖免疫学会の発表演題が学会賞および最高得点演題賞を受賞した。これらの成果をさらに発展させ、次年度以降の研究の更なる進展が期待できる。

今後の研究の推進方策

研究は順調に進展し成果が得られているため、今後の研究でも当初の研究計画に沿って研究を進める予定である。

備考

Haraguchi H, et al. Mol Endocrinol論文が、Nature Reviews EndocrinologyのResearch Highlightで紹介され、本研究者らの第29回日本生殖免疫学会の発表演題が学会賞および最高得点演題賞を受賞した。若手育成の結果、日本学術振興会特別研究員：DC 2名、RPD1名が採択された。

研究成果

• [雑誌論文] プロテオミクスを用いた妊娠成立・維持機構の研究. (2015)
  • 著者名/発表者名: 松尾光徳，廣田泰
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 11-17
• [雑誌論文] MicroRNA-200a locally attenuates progesterone signaling in the cervix, preventing embryo implantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi H, Saito-Fujita T, Hirota Y#, Egashira M, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Yamauchi N, Fukayama M, Bartos A, Cha J, Dey SK, Fujii T, Osuga Y. （#, 責任著者）
  • 雑誌名: Mol Endocrinol. 巻: 28 ページ: 1108-1117
  • DOI: 10.1210/me.2014-1097.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Application of detergents or high hydrostatic pressure as decellularization processes in uterine tissues and their subsequent effects on in vivo uterine regeneration in murine models. (2014)
  • 著者名/発表者名: Santoso EG, Yoshida K, Hirota Y, Aizawa M, Yoshino O, Kishida A, Osuga Y, Saito S, Ushida T, Furukawa KS.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e103201
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0103201.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-1β increases expression of tryptophan 2,3-dioxygenase and stimulates tryptophan catabolism in endometrioma stromal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Urata Y, Koga K, Hirota Y, Akiyama I, Izumi G, Takamura M, Nagai M, Harada M, Hirata T, Yoshino O, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: 72 ページ: 496-503
  • DOI: 10.1111/aji.12282.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dienogest reduces proliferation, aromatase expression and angiogenesis, and increases apoptosis in human endometriosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Takamura M, Izumi G, Nagai M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol. 巻: 30 ページ: 644-648
  • DOI: 10.3109/09513590.2014.911279.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of bone morphogenetic protein 6 in accumulation and regulation of neutrophils in the human ovary. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Takamura M, Harada M, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Fujii T, Saito S, Kozuma S.
  • 雑誌名: Reprod Sci. 巻: 22 ページ: 772-777
  • DOI: 10.1177/1933719113518988.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone morphogenetic protein 7 increased vascular endothelial growth factor (VEGF)-a expression in human granulosa cells and VEGF receptor expression in endothelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Takamura M, Harada M, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Fujii T, Saito S, Kozuma S.
  • 雑誌名: Reprod Sci. 巻: 21 ページ: 477-482
  • DOI: 10.1177/1933719113503411.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 着床における黄体ホルモン(プロゲステロン)の作用. (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田知子，廣田泰
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 248 ページ: 914-915
• [雑誌論文] 着床期子宮におけるプロゲステロンの作用機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰，藤田知子，大須賀穣，藤井知行
  • 雑誌名: 日本生殖免疫学会誌 巻: 29 ページ: 6-11
• [学会発表] 分娩後子宮に存在する老化細胞の除去機構と次回妊娠への影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 江頭真宏, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 松尾光徳, 平岡毅大, 大須賀穣, 藤井知行
  • 学会等名: 第29回日本生殖免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-13 – 2014-12-13
• [学会発表] 黄体ホルモンによる子宮内膜の機能調節と着床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第29回日本生殖免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-12 – 2014-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] プロゲステロンによる子宮内膜の機能調節と着床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第59回日本生殖医学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] Decidual cellular senescence contributes to preterm delivery. (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 46th International Congress on Pathophysiology of Pregnancy / 35th Japan Society for the Study of Hypertension in Pregnancy.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-200a confers progesterone signaling deficiency making the cervix unfavorable to embryo implantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Mammalian Reproduction
  • 発表場所: New London, USA
  • 年月日: 2014-08-13 – 2014-08-13
  • 招待講演
• [学会発表] 妊娠成立に関わるプロゲステロン・シグナルの意義とその調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-24
  • 招待講演
• [備考] Researchmap
  • URL: http://researchmap.jp/yhirota-tky/
• [備考] さきがけ慢性炎症
  • URL: http://www.inflam.jst.go.jp/research/p_2210hirota/index.html