全ゲノムシークエンスによる肝癌関連の新規機能性非コード領域の探索と機能解析

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: ゲノムを支える非コードＤＮＡ領域の機能
• 研究課題/領域番号: 26114721
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 藤本 明洋 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 副チームリーダー (30525853)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がんゲノム / 非コード領域

研究実績の概要

がんゲノムの変異は、発がんのメカニズム解明のために、最も重要な研究課題の一つである。次世代シークエンサーの導入により、網羅的変異解析が可能となり、多くのがん種で変異解析が行なわれている。しかしながら、ほとんどの研究が、タンパクをコードするエクソン領域に着目した報告であり、ノンコーディング領域の変異や構造異常の包括的解析は、ほとんど報告されていない。
我々は、300症例の肝癌の全ゲノムシークエンスを解析し、点突然変異、挿入・欠失、コピー数変異、構造異常を網羅的に解析した。点突然変異や短い挿入・欠失の数を解析し、有力なドライバー遺伝子候補として38遺伝子を同定した。また、ノンコーディング領域においては、ノンコーディングRNA（NETA1、MALAT1）や複数の遺伝子のプロモーター（TERT, BCL6など）に統計的に有意に多い変異が存在した。構造異常を詳細に解析したところ、構造異常の数はDNA複製タイミングと相関することが明らかになった。CDKN2A、CCND1、TERT、ASH1L、NCOR1などの遺伝子に複数のサンプルで構造異常が存在していた。構造異常と遺伝子発現量の相関を解析したところ、構造異常が遺伝子発現量に影響することが明らかになった。特に、TERT遺伝子では、プロモーター領域にHBVの挿入や構造異常が検出され、それらはTERT遺伝子の高い発現と相関していた。
この研究により、肝臓がんにおける、ノンコーディング領域の変異や構造異常の重要性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Systematic analysis of mutation distribution in three dimensional protein structures identifies cancer driver genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto A, Okada Y, Boroevich KA, Tsunoda T and Taniguchi H, and Nakagawa H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: accepted ページ: -
  • DOI: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole genome mutational landscape and characterization of non-coding and structural mutations in liver cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto A et al.
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 48 ページ: 500-509
  • DOI: doi:10.1038/ng.3547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A comprehensive assessment of somatic mutation detection in cancer using whole genome sequencing. (2015)
  • 著者名/発表者名: Alioto TS .... FujimotoA et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 ページ: 10001
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms10001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating tumor DNA analysis for liver cancers and its usefulness as a liquid biopsy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono A, Fujimoto A et al.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 1 ページ: 516-534
  • DOI: doi:10.1016/j.jcmgh.2015.06.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome analyses of long QT syndrome reveal candidate pathogenic mutations in calmodulin-interacting gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigemizu D, Aiba T, Nakagawa H, Ozaki K, Miya F, Satake W, Toda T, Miyamoto Y, Fujimoto A, Suzuki Y, Kubo M, Tsunoda T, Shimizu W, and Tanaka T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0130329
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0130329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer whole-genome sequencing: present and future. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Wardell CP , Furuta M, Taniguchi H, Fujimoto A
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34 ページ: 5943-5950
  • DOI: doi: 10.1038/onc.2015.90
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 次世代シークエンサーの情報解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤本明洋
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第６０回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-10-17 – 2015-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] Systematic analysis of mutation distribution in three dimensional protein structures identifies cancer driver genes. (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤本明洋
  • 学会等名: ASHG 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2015-10-10 – 2015-10-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 藤本明洋のページ 発表論文
  • URL: https://sites.google.com/site/fujimotoakihironopeji/home/fa-biao-lun-wen