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心臓は胚発生において最初に発生する器官であり発生初期から拍動を開始し死ぬまで拍動を続けるため、組織量あたり最もATPを生産し、かつ消費する。さらに、心臓発生において１本のheart tubeがloopingと呼ばれる複雑な形態形成運動を行なうことで心臓の形が作られるため、その運動のエネルギー源としてATPが適切な量あることが必須である。しかし、ATP産生関連遺伝子を大量に発現させる転写機構については明らかになっていない。我々は、これまでにヒストンメチル化酵素Whsc1がATP産生関連遺伝子の発現制御に関係しているデータを得ている。昨年度においては、Whsc1がRNAポリメラーゼIIのローディング量の制御に関係することを見出した。そこで当該年度においては、Whsc1のゲノムワイドな結合領域を同定し、Whsc1のゲノムへの結合に関係する候補転写因子の探索を行った。その結果、Whsc1結合領域には転写因子Nrf2の結合モチーフがよく見られることがわかった。さらに、胎仔心臓において、Whsc1はNrf2と相互作用することを明らかにした。このことから、Whsc1は転写因子Nrf2によって標的遺伝子座にリクルートされていることが示唆された。
現在までの達成度
これまでに得られた結果から、Whsc1は転写因子Nrf2と相互作用し、標的遺伝子領域に結合していることが示唆された。Whsc1欠損心筋細胞ではATP産生関連遺伝子の転写開始点付近においてヌクレオソーム構造が不安定化し、RNAポリメラーゼIIのローディング量が増加し、標的遺伝子の転写量が増加していることが考えられる。まだ、論文投稿には至っていないが、Whsc1を中心としたATP量を制御する新規な遺伝子発現制御機構を明らかにできる可能性があると考えられる。
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