慢性的エネルギー飢餓環境におけるDNA脱メチル化経路を介したがん転移機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御
• 研究課題/領域番号: 26116722
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 尾池 雄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部 (医), 教授 (90312321)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がん微小環境 / 転移 / エピゲノム

研究実績の概要

がん原発巣におけるがん細胞のエピゲノム変化と転移との関連解明実験において、腫瘍微小環境においてがん細胞で発現誘導されるDNA脱メチル化酵素が、解糖系関連酵素遺伝子の発現誘導に関与していることを見出した。現在、DNA脱メチル化酵素をノックダウンしたがん細胞株を用いた移植実験を実施しており、がん原発巣における低酸素環境がDNA脱メチル化酵素を介したエピゲノム変化やこれに伴う細胞代謝の変化を引き起こし、がん細胞の増殖や生存に寄与している可能性を検討している。移植前のがん細胞と移植後に肺転移したがん細胞間で細胞代謝を比較したところ、肺転移したがん細胞では、解糖系が亢進していることを見出した。さらに、移植前のがん細胞に比べ移植後に肺転移したがん細胞では解糖系関連酵素遺伝子の発現が亢進していることが明らかとなった。そこで、肺転移したがん細胞における解糖系関連酵素遺伝子の発現亢進のメカニズムを検討したところ、肺転移した骨肉腫細胞ではMEK-ERK-HIF経路が活性化し、細胞代謝が解糖系にシフトしていることが明らかとなった。また、移植前のがん細胞と移植後に肺転移したがん細胞をそれぞれ経静脈的にマウスに投与し、肺におけるがん細胞の増殖を検討すると、移植前のがん細胞ではほとんど増殖が認められないのに対し、肺転移したがん細胞では肺組織における増殖が認められた。以上より、原発巣におけるがん細胞のエピゲノム変化とこれに伴う細胞代謝変化が転移したがん細胞においても記憶として維持され、その増殖や生存に寄与している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] ANGPTL2 increases renal fibrosis by accelerating TGF-β signaling in chronic kidney disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morinaga J, Kadomatsu T, Miyata K, Endo M, Terada K, Tian Z, Sugizaki T, Tanigawa H, Zhao J, Zhu S, Sato M, Araki K, Iyama K, Tomita K, Mukoyama M, Tomita K, Kitamura K & Oike Y.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 89 ページ: 327-341
  • DOI: 10.1016/j.kint.2015.12.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excess lymphangiogenesis co-operatively induced by macrophages and CD4+ T cells drives the pathogenesis of lymphedema. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogata F, Fujiu K, Matsumoto S, Nakayama Y, Shibata M, Oike Y, Koshima I, Watabe T, Nagai R, Manabe I
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 136 ページ: 706-714
  • DOI: 10.1016/j.jid.2015.12.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 is a multiple regulator of inflammatory neovascularization in a murine model of age-related macular degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirasawa M, Takubo K, Osada H, Miyake S, Toda E, Endo M, Umezawa K, Tsubota K, Oike Y, & Ozawa Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 ページ: 7373-7385
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.710186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Persistent Activation of cGMP-dependent Protein Kinase by a Nitrated Cyclic Nucleotide Via Site-specific Protein S-Guanylation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akashi S, Ahmed KA, Sawa T, Ono K, Tsutsuki H, Burgoyne JR, Ida T, Horio E, Prysyazhna O, Oike Y, Rahaman MM, Eaton P, Fujii S, Akaike T
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 55 ページ: 751-761
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.5b00774
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 promotes inflammatory conditions in the ligamentum flavum in the pathogenesis of lumbar spinal canal stenosis by activating interleukin-6 expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Okada T, Endo M, Nakamura T, Oike Y & Mizuta H
  • 雑誌名: Eur Spine J 巻: 24 ページ: 2001-2009
  • DOI: 10.1007/s00586-015-3835-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The exacerbating roles of CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) in the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis and the preventive effects of tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) against pulmonary fibrosis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Ishitsuka Y, Hayasaka M, Yamada Y, Miyata K, Endo M, Kondo Y, Moriuchi H, Irikura M, Tanaka KI, Mizushima T, Oike Y & Irie T
  • 雑誌名: Pharmacol Res 巻: 99 ページ: 52-62
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2015.05.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 生活習慣病の分子基盤解明と治療戦略～健康寿命延伸に挑む～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 糖尿病と肥満における最新知見
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2016-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] Introduction for Cutting Edge in Advanced Genomic Medicine to Elucidate the Molecular Basis of the Cardiovascular System: From Development to Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会 シンポジウム21 「最新ゲノム医学から探る心血管システムの分子基盤～発生から病態まで～」
  • 発表場所: 東北大学百周年記念会館（宮城県仙台市青葉区）
  • 年月日: 2016-03-20
  • 招待講演
• [学会発表] 生活習慣病・がんの共通分子機構とSASPとしてのアンジオポエチン様因子2シグナル (2015)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅、尾池 雄一
  • 学会等名: BMB2015(第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] がんと心血管疾患の共通分子基盤解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会 2015 シンポジウム3「炎症・免疫応答を機軸とした癌・血管病の000新規治療
  • 発表場所: 梅田スカイビル（大阪市北区大淀中）
  • 年月日: 2015-11-29
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor dell-derived Angiopoietin-like protein 2 is a crucial driver of metastasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Endo M & Oike Y
  • 学会等名: 2015 Annual Meeting of Vascular Science & Medicine Organization Session II " Tumor Angiogenesis and Metastasis"
  • 発表場所: MBC Samjoo Art Hall (韓国釜山）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生活習慣病とがんの共通分子病態～健康長寿社会実現化を目指して～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 東北エイジングサミット ―加齢制御研究から臨床まで―
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市青葉区）
  • 年月日: 2015-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 生活習慣病の分子基盤解明と治療戦略～健康長寿社会実現へ向けて～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第4回 MetS Forum 徳島 ～メタボリックシンドロームの克服に向けて～
  • 発表場所: ホテルクレメント徳島（徳島市寺島本町西）
  • 年月日: 2015-08-26
  • 招待講演
• [学会発表] がん組織内血管代謝ニッシェによる分子記憶形成とがん病態進展の分子機構The mechanisms of tumor progression through molecular memory constituted by vasculo-metabolic niche in tumor tissue (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: ”臓器の記憶” 国際シンポジウム2015
  • 発表場所: 東京コンベンションホール（東京都中央区京橋）
  • 年月日: 2015-08-23
  • 招待講演
• [学会発表] Role of ANGPTL2 in Obesity/Diabetes and Cardiovascular Diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第9回 Hypertension and Metabolic Syndrome Symposium
  • 発表場所: ヒルトン大阪（大阪市北区梅田）
  • 年月日: 2015-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管病の分子病態解明～健康長寿社会を目指して～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 第2回仙台先進循環器研究会
  • 発表場所: 東北大学（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性的エネルギー飢餓環境におけるDNA脱メチル化経路を介したがん転移機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾池 雄一
  • 学会等名: 新学術領域「転写代謝システム」2015領域班会議
  • 発表場所: 菊南温泉 ユウベルホテル（熊本市）
  • 年月日: 2015-06-14
• [図書] Thyroid Cancer Explore 2(1) (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤元誉、尾池雄一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 膨大なデータを徹底整理する サイトカイン・増殖因子キーワード事典 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅、尾池雄一
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 洋土社
• [図書] series モデル動物利用マニュアル 疾患モデルの作製と利用 脂質代謝異常と関連疾患 下巻 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮田敬士、尾池雄一
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: エル・アイ・シー
• [図書] series モデル動物利用マニュアル 疾患モデルの作製と利用-脂質代謝異常と関連疾患 下巻 (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾池雄一
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: エル・アイ・シー
• [図書] 血管医学 16(4) (2015)
  • 著者名/発表者名: 門松毅、尾池雄一
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 別冊 BIO Clinica 慢性炎症と疾患「慢性炎症制御による加齢関連疾患治療の展望」 Perspectives of therapeutic strategy for age-related disease by modulating chronic inflammation 4(2) (2015)
  • 著者名/発表者名: 門松毅、尾池雄一
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 北隆館 ニュー・サイエンス社
• [図書] Inflamm Regen 35 (2015)
  • 著者名/発表者名: Oike Y, Kadomatsu T & Endo M.
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 日本炎症・再生医学会
• [図書] Inflamm Regen 35 (2015)
  • 著者名/発表者名: Oike Y
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 日本炎症・再生医学会
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学分野
  • URL: http://molegene.kumamoto-u.ac.jp