巨大分泌蛋白質リーリンの、成体脳における機能

• Project/Area Number: 17659017
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 服部 光治 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 助教授 (60272481)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2006: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2005: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
• Keywords: 脳 / 発生 / 神経細胞 / 細胞移動

Research Abstract

リーリンは脳の層構造形成に必須の巨大分泌蛋白質であり、ヒトでもリーリンが欠損することに起因する脳構造形成不全が報告されている。一方リーリンは成体の脳でも発現しており、その発現量や機能と、統合失調症や自閉症の発症との関連が指摘されている。しかし、成体脳でのリーリンの分子レベルでの機能はほとんど判っていない。本研究では、比較的成熟した神経細胞に対し、リーリンがどのように作用するかを解析するために、リーリンを添加後4時間培養したマウス初代培養神経細胞で発現が変動する遺伝子のスクリーニングを行った。その結果、約10種類の遺伝子の発現が変動することが明らかとなった。この中には、蛋白質の発現や局在を制御する可能性が高い分子の遺伝子が含まれており、このような経路を介してリーリンが神経細胞の高次機能を制御している可能性が示唆された。また、成体脳は胎児脳に比べて顕著に大きいので、リーリンが細胞外でどの程度拡散できるのかを知ることが、その機能の理解に必須である。そこでリーリンの膜親和性を生化学的に解析したところ、リーリンは従来考えられていた以上に高い膜親和性を持つことが明らかとなった。この膜親和性は、特定の膜蛋白質を介するものではなく、リーリン自身の脂質結合性によるものであることも示唆された。特に、リーリンは分子中の二カ所で分解を受けることが知られているが、その分解産物の膜親和性が全長のものに比べてかなり弱いことから、この分解は、細胞外での拡散・寿命を制御する機構に一つである可能性が考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Structure of a signaling-competent reelin fragment revealed by X-ray crystallography and electron tomography. (2006)
  • Author(s): Nogi et al.
  • Journal Title: EMBO Journal 25 Pages: 3675-3683
• [Journal Article] 脳の層構造形成とリーリン (2006)
  • Author(s): 馬場敦, 服部光治
  • Journal Title: 実験医学 19 Pages: 453-457
• [Journal Article] Subtype-specific and ER-lumenal-environment-dependent regulation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 by ERp44. (2005)
  • Author(s): Higo et al.
  • Journal Title: Cell 120 Pages: 85-98
• [Journal Article] Cluster formation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor requires its transition to open state. (2005)
  • Author(s): Tateishi et al.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 280 Pages: 6816-6822
• [Journal Article] Disabled1 regulates intracellular trafficking of the Reelin receptors. (2005)
  • Author(s): Morimura et al.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 280 Pages: 16901-16908
• [Journal Article] Molecular cloning of mouse type-2 and type-3 IP3 receptors and identification of a novel type-2 receptor splice variant. (2005)
  • Author(s): Iwai et al.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 280 Pages: 10305-10317