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パーキンソン病におけるセプチンスカフォールドの破綻とドパミンニューロンの障害

Research Project

Project/Area Number 18059017
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

木下 専  Kyoto University, 医学研究科, 講師 (30273460)

Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥5,200,000 (Direct Cost: ¥5,200,000)
Fiscal Year 2007: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
Fiscal Year 2006: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
Keywords細胞骨格 / 膜骨格 / 拡散障壁 / 膜輸送複合体 / シナプス / 蛍光イメージング / RNAi / 黒質-線条体系 / グリア細胞 / トランスポーター
Research Abstract

(1)マウスの13種類のセプチン遺伝子のうち成熟脳特異的に発現するSept4を破壊し、網羅的行動解析によってドパミン神経伝達が減弱していることを見出した。これらのことから、ドパミン神経終末のセプチン系がドパミントランスポーターやtSNAREを安定化するスカフォールドとして機能することと、その破綻がパーキンソン病の病態に深く関わることが示唆された。
(2)免疫電子顕微鏡(immunogold法)連続切片像から細胞形状と金粒子の分布情報を抽出してin silico3次元再構築を行い、シナプス近傍やグリア突起の特定の細胞膜ドメインの直下に集積する多様なセプチン・クラスターを同定した。これらの一部はシナプス近傍のグルタミン酸トランスポーターGLASTなどと共局在していた。一方、樹状突起棘起始部にあるものは構造的支持や隣接シナプス間の区画化に寄与する可能性がある。
(3)培養神経細胞の細胞膜直下に集積したGFP-septinに対するFRAP(光退色後蛍光回復)法により、セプチン集合体の安定性が示された。このユニークな特性は細胞膜形状の保持や、膜蛋白質のスカフォールドないし拡散障壁としての役割に適したものと考えられる。RNAiでセプチンを枯渇させた細胞ではsyntaxin-1やGLASTのターンオーバーが亢進することから、(2)で同定されたセプチン・クラスターの一部は特定の膜蛋白質の局在や安定化に寄与するスカフォールドないし拡散障壁と推測される。また、(1)のSept4欠損マウスのドパミン神経ではこの機構が破綻するためにsyntaxin-1やドパミントランスポーターが欠乏するのかもしれない。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2008 2007

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Sept4, a component of presynaptic scaffold and Lewy bodies, is required for the suppression of alpha-2007

    • Author(s)
      Ihara, Kinoshita, et. al.
    • Journal Title

      Neuron 53

      Pages: 519-533

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Connecting the dots between septins and the DNA damage checkpoint.2007

    • Author(s)
      Kinoshita, Takeda
    • Journal Title

      Cell 130

      Pages: 777-779

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of Septin cytoskeleton in spine morphogenesis and dendrite development in neurons.2007

    • Author(s)
      Tada, Kinoshita, Sheng, et. al.
    • Journal Title

      Current Biology 17

      Pages: 1752-1758

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Isoform-specific phosphorylation of Sept5/CDCrel-1 by cyclin-dependent kinase 5 inhibits the interaction with syntaxin-1.2007

    • Author(s)
      Taniguchi M, Kinoshita M, Hisanaga S, et. al.
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry 282

      Pages: 7869-7876

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Sept4, a component of presynaptic scaffold and Lewy bodies, is required for the suppression of □-synuclein neurotoxicity.2007

    • Author(s)
      Ihara M, Kinoshita M, et. al.
    • Journal Title

      Neuron 53

      Pages: 519-533

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Role of Septin cytoskeleton in spine morphogenesis and dendrite development in neurons.2007

    • Author(s)
      Tada T, Kinoshita M, Sheng, et. al.,
    • Journal Title

      Current Biology 17

      Pages: 1752-1758

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] Sept4, a component of presynaptic scaffold and Lewy bodies, is required for the suppression of alpha-2007

    • Author(s)
      Kinoshita M
    • Organizer
      EMBO Workshop/The 2nd International Septin Workshop.
    • Place of Presentation
      Ascona, Switzerland
    • Year and Date
      2007-05-07
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Book] The Septins (eds. S. E. H. Russell, J. Pringle, and P. Hall)2008

    • Author(s)
      Kinoshita M(他11名)
    • Publisher
      John Wiley & Sons(未定)
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

URL: 

Published: 2006-04-01   Modified: 2018-03-28  

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