2018 Fiscal Year Annual Research Report
Efficient Synthesis of Important Bioactive Medium-Size Polycyclic Natural Products
| Project Area | Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis. |
|---|
| Project/Area Number |
15H05841
|
|---|
| Research Institution | Waseda University |
|---|
Principal Investigator |
中田 雅久 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (50198131)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-06-29 – 2020-03-31
|
| Keywords | 有機化学 / 生物活性 / 反応集積化 / 中分子 / 不斉触媒 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
コチレニンA の不斉全合成においては、エチル(E)-4-ヘキサノエート(1)とメシチルメチルスルホンのジアニオンの反応、および生成したβーケトスルホンへのジアゾ基の導入がワンポットで行えることを見出した。このことにより、触媒的不斉分子内シクロプロパン化（CAIMCP）の基質(2)を(1)から77％で得た。また、CAIMCPおよび生成したシクロプロパンのシアン化ナトリウムとの反応はワンポットで行えることを見出し、(2)から所望のニトリルを81%で得た。以上の反応集積化によりコチレニンA のA環の合成を4工程で達成できた。パラジウムを用いた8員炭素環形成の触媒化にも成功した。
ブルセアンチンの不斉全合成においては、ベンジル位に三級水酸基とスチリル基を有するp-クレゾール誘導体の酸化的脱芳香族化を行うと、スチリル基がアキシャル位メチル基との1,3-ジアキシャル反発に抗して効率的に1,2-転位し、スチリル基の結合する全炭素四級不斉中心を構築できた。本転位反応を適用する基質はトランス縮環したオクタヒドロフェナントレン骨格をもつ必要があるが、パラジウム触媒によるシリルエノールエーテルの分子内アリール化およびヘック反応がトランス縮環したオクタヒドロフェナントレン誘導体を立体選択的に与えることを見出した。
ケラマフィジンBの不斉全合成においては、短寿命活性種を活用するフロー合成によるα-ジアゾ-β-オキソイミドの直截的合成法の確立に成功した。
アチサン型ジテルペンの合成研究においては、アミノチオアミドを有機不斉触媒とするホルミルニトロアルケンの分子内マイケル反応が全炭素四級不斉中心の形成を伴って高エナンチオかつ高立体選択的に生成物を与えることを見出した。生成物から調製した化合物の酸化的脱芳香族化反応－[4+2]環化反応によりアチサン型ジテルペンの炭素骨格を立体選択的に構築できた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
コチレニンAの不斉全合成においては、各フラグメントの合成ルートを確立し、反応集積化による合成効率化も達成した。合成したフラグメントの結合による収束的合成により、アグリコン部分の量的供給は行える状況になっている。調製した固定化不斉触媒を用いたCAIMPは溶液系における結果を再現できたが、反応速度が遅いためフロー反応への移行は難しいことが分かった。そこで、フロー反応へ展開でき、A環のより効率的な合成に繋がる触媒的不斉向山－マイケル反応の開発を検討中である。C環の合成に関しては、アシルラジカル環化の収率向上が難しいことが分かったため、パラジウム触媒を用いた新規環化反応を検討中である。
ブルセアンチンの不斉全合成においてはAu(I)による連続環化反応を経由する骨格形成は、二つ目の全炭素四級不斉中心の構築が難しいことが分かった。スチリル基の1,2-転位による全炭素四級不斉中心の構築はその問題を解決するブレークするといえる。パラジウム触媒によるシリルエノールエーテルの分子内アリール化およびヘック反応の光学活性な基質の合成を検討している。
ケラマフィジンBの不斉全合成においては、分子内ディールス－アルダー反応を行うための基質であるα-アルキリデン-β-オキソイミドの合成を検討中である。各種カップリング反応を用いた合成においては除去できない不純物の混入が避けられないため、スルホンを用いた合成法を検討中である。
アチサン型ジテルペンの合成研究においては、不斉有機触媒を用いるホルミルニトロアルケンの分子内マイケル反応が連続する三級不斉中心の構築にも有効であることを見出したので、パラジウム触媒反応によるトランス縮環構造構築法と組み合わせることにより、得られた生成物からアチサン骨格構築への展開を検討している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
コチレニンAの不斉全合成においては、触媒的不斉向山－マイケル反応を開発し、それを活用するA環のより効率的な合成を目指す。向山－マイケル反応においては、反応点と用いる不斉ルイス酸の距離が離れているので、反応を高エナンチオ、高立体選択的にするには不斉ルイス酸の設計が鍵である。当研究室で開発した触媒的不斉野崎－桧山反応に有効なカルバゾールリガンドは、各種金属と錯体を形成する。そのエクアトリアル位に空きの配座をもつ錯体は、分子モデリングの結果、向山－マイケル反応の不斉触媒として有効と予想されたので、検討する。C環の合成に関しては、パラジウム触媒を用いたチオエステルの新規環化反応を検討する。予備的な知見として、アルキルパラジウムが生成する反応において、還元的脱離による炭素―硫黄結合の生成を確認しているので、その知見を活かして検討を進める。
ブルセアンチンの不斉全合成においては、見出したパラジウム触媒によるシリルエノールエーテルのトランス選択的分子内アリール化およびヘック反応の基質適用範囲を探る。具体的にはジメチル基の代わりにケタール基を導入した基質の反応を検討する。光学活性な基質の合成は、触媒的不斉野崎－桧山反応を活用する。スチリル基はヒドロキシメチル基に変換可能であるため、見出した1,2-転位を起点とするブルセアンチンの不斉全合成を目指す。
ケラマフィジンBの不斉全合成においては、メチルフェニルスルホンのカップリングとフロー合成を活用してα-アルキリデン-β-オキソイミドの合成を行い、分子内ディールス－アルダー反応を検討する。
アチサン型ジテルペンの合成研究においては、生体機能中分子の構造多様性に対応するために、別ルートとして、触媒的不斉野崎－桧山反応を活用して得た化合物に全炭素四級不斉中心を立体選択的に導入した後、立体選択的[4+2]付加環化によるアチサン骨格の構築を検討する。
|
