2019 Fiscal Year Annual Research Report
Systems analysis of roles of non-coding RNAs in lung cancer development
| Project Area | Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding |
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| Project/Area Number |
15H05910
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
高橋 隆 愛知県がんセンター(研究所), 総長, 総長 (50231395)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梶野 泰祐 愛知県がんセンター(研究所), 分子診断TR分野, 主任研究員 (50723673)
細野 祥之 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, ユニット長 (60820363)
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| Project Period (FY) |
2015-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 癌 / システム生物学 / ノンコーディングRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでにシステム生物学的解析を通じて探索・同定しMYMLRと名付けたlncRNAが、代表的ながん遺伝子MYCのプロモーターとエンハンサーを、PCBP2との結合を通じて近接化せしめ、MYC遺伝子の転写活性を維持することを明らかとし論文発表した (Kajino et al., EMBO J., 2019)。さらに昨年度にmiR-20aの標的lncRNAの探索を進める過程で、p53の発現抑制機能を持つことを見出しTILRと名付けたlncRNAに関して、その分子機構の解明を目指した検討を継続して進めた。その結果、TILRをノックダウンするとp53の代表的な標的遺伝子であるp21やMDM2が発現上昇すること、そしてこの発現上昇がp53のノックダウンによって抑制されることを見出した。p21のプロモーターを用いたluciferaseアッセイは、TILRのノックダウンによるp21のプロモーター活性の上昇が、p53結合領域の存在に必要とすることを示した。網羅的な遺伝子発現解析によるパスウェイ解析においてもTILRノックダウンの影響はp53経路に最も顕著であり、TILRがp53の発現制御を介してその活性を抑制していることが明らかとなった。さらに、ビオチン化TILRを用いた網羅的な結合タンパク質の探索を行い、TILR-binding protein 1 (TBP1)を同定するとともに、TILRとTBP1の結合について、in vitroの解析によって直接の結合を、また肺癌培養細胞を用いて内因性蛋白質間の結合をそれぞれ明らかにした。興味深いことに、TBP1をノックダウンしたところp53の発現が上昇し、またp21やMDM2の発現が著しく上昇したことから、TILRとTBP1の結合を通じた協調的なp53の発現抑制に関わる分子機構が存在することが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] ROR1-CAVIN3 interaction required for caveolae-dependent endocytosis and pro-survival signaling in lung adenocarcinoma.2019
Author(s)
Yamaguchi T, Hayashi M, Ida L, Yamamoto M, Lu C, Kajino T, Cheng J Nakatochi M, Isomura H, Yamazaki M, Suzuki M, Fujimoto T, Takahashi T.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 38
Pages: 5142-5157
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Divergent lncRNA MYMLR regulates MYC by eliciting DNA looping and promoter-enhancer interaction.2019
Author(s)
Kajino T, Shimamura T, Gong S, Yanagisawa K, Ida L, Nakatochi M, Griesing S, Shimada Y, Kano K, Suzuki M, Miyano S, Takahashi T
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Journal Title
EMBO J
Volume: 38
Pages: e98441
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] システム生物学的な探索によるMYC制御lncRNA、MYMLRの同定と機能解明2019
Author(s)
Kajino T, Shimamura T, Gong S, Yanagisawa K, Ida L, Nakatochi M, Griesing S, Shimada Y, Kano K, Suzuki M, Miyano S, Takahashi T
Organizer
第４２回日本分子生物学会
