遺伝統計学とビッグデータの邂逅がもたらす新たながんゲノム創薬

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding
• Project/Area Number: 15H05911
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 岡田 随象 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70727411)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鎌谷 洋一郎 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, チームリーダー (00720880) ; 藤本 明洋 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30525853) [Withdrawn] ; 川上 英良 国立研究開発法人理化学研究所, 科学技術ハブ推進本部, 上級研究員 (30725338) ; 浦山 ケビン 聖路加国際大学, 臨床疫学センター, 教授 (60726850)
• Project Period (FY): 2015-06-29 – 2020-03-31
• Keywords: 遺伝統計学 / ビッグデータ / HLA遺伝子 / HLA imputation法

Outline of Annual Research Achievements

次世代シークエンサーや高密度一塩基多型マイクロアレイに代表されるヒトゲノム解析技術の発展により、がんを含む多彩なヒト疾患の感受性遺伝子や遺伝子発現プロファイルが大容量で得られる時代となった。しかしながら一方で、大規模ビッグデータを学際分野横断的に統合する学問分野の開拓や、疾患ゲノム情報に基づく新規創薬手法の開発には遅れが指摘されている。本研究計画では、遺伝情報と形質情報の因果関係を統計学の観点から評価する学問である遺伝統計学に基づき、大規模ヒト疾患ゲノム解析情報を活用した新たながん疾患病態ネットワークの解明を目的とする。本年度の研究においては、ヒト染色体6番短腕上に位置するMHC領域内のHLA遺伝子多型をコンピューター上で高精度に予測する遺伝統計解析手法であるHLA imputation法の適用により、生殖細胞系列におけるがん感受性遺伝子変異の探索を実施した。日本人集団におけるEGFR陽性肺がんのゲノムワイド関連解析にHLA imputation法を実施したところ、MHCクラスII領域内に複数の独立した疾患リスクを同定することができ、各々、BTNL遺伝子変異およびHLA-DPB1遺伝子多型の関与が原因と推定された。並行して、国際共同研究を通じて節外性NKT 細胞リンパ腫に対するHLA imputation法の適用を実施し、HLA-DPB1遺伝子多型の関与を報告している。さらに、タンパク質３次元構造上におけるがん体細胞遺伝子変異の分布を検討する手法である「3D permutation法」の開発を通じて、一部のがん遺伝子において、体細胞変異が特定箇所に集中することを明らかにした。これらの基礎研究活動に加え、遺伝統計学分野を担う若手人材の育成を目的に、ヒトゲノムデータ解析の講義・実践演習を行う夏期短期セミナー（遺伝統計学・夏の学校＠大阪大学）を行った。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

HLA imputation法の実施により、複数のがん種において生殖細胞系列のリスク遺伝要因としてのHLA遺伝子多型を同定することができたため。

Strategy for Future Research Activity

がん疾患を対象に、HLA imputation法の更なる適用拡大によるがんバイオマーカーの同定を進めていく。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Harvard Medical School/Broad Institute(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Harvard Medical School/Broad Institute
• [Int'l Joint Research] Sanger Institute(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: Sanger Institute
• [Journal Article] The Rheumatoid Arthritis Risk Variant CCR6DNP Regulates CCR6 via PARP-1. (2016)
  • Author(s): Li G, Cunin P, Wu D, Diogo D, Yang Y, Okada Y, Plenge RM, Nigrovic PA
  • Journal Title: PLoS Genet Volume: 12 Pages: e1006292
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006292
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Trans-ethnic Fine Mapping Highlights Kidney-Function Genes Linked to Salt Sensitivity. (2016)
  • Author(s): Mahajan A, Rodan AR, Le TH, Gaulton KJ, Haessler J, ..., Okada Y, Laurie CC, Morris AP, Franceschini N
  • Journal Title: Am J Hum Gen Volume: 99 Pages: 636-646
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.07.012
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Association of variations in HLA class II and other loci with susceptibility to EGFR-mutated lung adenocarcinoma. (2016)
  • Author(s): Shiraishi K, Okada Y, Takahashi A, Kamatani Y, et al.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 7 Pages: 12451
  • DOI: 10.1038/ncomms12451.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Contribution of a Non-classical HLA Gene, HLA-DOA, to the Risk of Rheumatoid Arthritis (2016)
  • Author(s): Okada Y, Suzuki A, Ikari K, Terao C, Kochi Y, Ohmura K, Higasa K, Akiyama M, Ashikawa K, Kanai M, Hirata J, Suita N, Teo YY, Xu H, Bae SC, Takahashi A, Momozawa Y, Matsuda K, Momohara S, Taniguchi A, Yamada R, Mimori T, Kubo M, Brown MA, Raychaudhuri S, Matsuda F, Yamanaka H, Kamatani Y, Yamamoto K
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 99 Pages: 366-374
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.06.019.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genetic risk of extranodal natural killer T-cell lymphoma: a genome-wide association study. (2016)
  • Author(s): Li Z, Xia Y, Feng LN, Chen JR, Li HM, Cui J, Cai QQ, Sim KS, ..., Okada Y, Raychaudhuri S, Lim ST, Tan W, Peng RJ, Khor CC, Bei JX
  • Journal Title: Lancet Oncol Volume: 17 Pages: 1240-1247
  • DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30148-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Empirical estimation of genome-wide significance thresholds based on the 1000 Genomes Project data set (2016)
  • Author(s): Kanai M, Tanaka T, Okada Y
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 61 Pages: 861-866
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.72
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Systematic analysis of mutation distribution in three dimensional protein structures identifies cancer driver genes (2016)
  • Author(s): Fujimoto A, Okada Y, Boroevich KA, Tsunoda T, Taniguchi H, Nakagawa H
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 26483
  • DOI: 10.1038/srep26483
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Significant impact of miRNA-target gene networks on genetics of human complex traits (2016)
  • Author(s): Okada Y, Muramatsu T, Suita N, Kanai M, Kawakami E, Iotchkova V, Soranzo N, Inazawa J, Tanaka T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 22223
  • DOI: 10.1038/srep22223
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant