2017 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Creation, function and structure of neo-self |
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| Project/Area Number |
16H06498
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
宇高 恵子 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (40263066)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西村 泰治 熊本大学, その他の研究科, 教授 (10156119)
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| Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 腫瘍免疫学 / 免疫療法 / バイオインフォマティクス / 分子認識 / トランスレーショナルリサーチ / 腫瘍ネオ抗原 / 免疫抑制的腫瘍微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
宇高班： 腫瘍血管内皮細胞（EC）の抗原提示能を利用して、腫瘍特異的な細胞傷害性T細胞（CTL）およびヘルパーT細胞（Th）を腫瘍組織に動員する次世代ペプチド免疫療法の原理を示すことを目的とする。これまでに以下を達成し、臨床研究の立ち上げに必要な論理基盤を確立することができた。今後さらに、ECの抗原提示による抗原特異的なT細胞トラフィッキング機構の臓器間での普遍性について、また、EC由来のバイオマーカーの研究を進める。
①WT1およびNS腫瘍抗原についてTh、CTL誘導性ペプチドの同定ができ、T細胞の誘導および抗腫瘍活性をHLA-A24トランスジェニックマウスとヒト末梢血で確認した。②ECのクロスプレゼンテーションを高めるU2317の作用機序を明らかにした。③T細胞の誘導活性を高めるliposomeおよびミセルの免疫誘導効果を調べた。
西村班： Th細胞とCTLを共に誘導できる長鎖ペプチドを用いた能動免疫療法に、新たに発見し機序を明らかにしたIL-6シグナルによる腫瘍組織における免疫抑制的環境の解除を併用する、新しいがん免疫療法ついて免疫学的妥当性を示し、in vivoにおける抗腫瘍活性を検証することを目的とする。研究は計画通りに進行しており、以下の研究成果を達成できた。
①ヒトを対象としてゲノムワイドcDNAアレイを用いて同定した腫瘍関連抗原(TAAs)について、Th細胞とCTLを誘導するエピトープペプチドを共に含む長鎖ペプチドを同定し、T細胞誘導活性の高いペプチドを厳選した。またがん患者においてTAAペプチドに対するT細胞応答と抗腫瘍効果の相関を観察した。②担がんマウスにおいて腫瘍組織で産生されるIL-6あるいは可溶性IL-6Rが、I型ヘルパーT(Th1)細胞による抗腫瘍活性を抑える環境を形成するという発見に基づき、これらIL-6シグナル系を抑制して免疫抑制的環境を解除する新規併用免疫療法について基礎研究成果を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
宇高班
①新規がん抗原SNについて、HLA-I/II結合性ペプチドを同定し、HLA-A24トランスジェニックマウス (A24tg)および人のT細胞を誘導し、岸班と共同でT細胞レセプター（TCR）をクローニングした。前立腺癌に対する複合免疫療法の前臨床試験として論文作成中である。②腫瘍特異的Thが腫瘍血管に提示されるペプチドを特定して腫瘍組織に浸潤する結果、腫瘍血管でIFN-γ依存性ケモカイン産生が起こり、抗原非特異的に細胞傷害性T細胞（CTL）の浸潤が誘導されることを明らかにした（2報、再投稿中）。③ECにcross-presentationを誘導する化合物U2317の作用機序を明らかにし、in vivo抗腫瘍活性を示した（特許と論文を準備中）。④世界で解析が困難であったHLA-I分子（A1, A11）について、Crispr/Cas9システムを使ってペプチド結合測定系を構築した。⑤変異Thペプチドを用いたMHC class II結合性ペプチド解析法とTh細胞の誘導法を開発した（特許査定）。
西村班
ヒトを対象として、ゲノムワイドcDNAアレイを用いて同定した腫瘍関連抗原(TAAs)について、日本人で頻度が高い複数のHLAクラスIあるいはHLAクラスII分子により提示され、CTLとTh細胞を誘導できるエピトープペプチドを共に含む長鎖ペプチドを、複数同定した。実際にこれらの長鎖ペプチドを負荷した樹状細胞は、特異的Th細胞のみならず交差抗原提示により、CTLを誘導できることを確認した。また、健常人のみならずがん患者においても、同定したTAA長鎖ペプチドに対するTh細胞を観察できた。さらに、担がんマウスの腫瘍組織で産生されるIL-6あるいは可溶性IL-6Rが、I型ヘルパーT(Th1)細胞による抗腫瘍活性を抑える環境を形成するという発見に基づき、これらIL-6シグナル系を抑制して免疫抑制的環境を解除する新規併用免疫療法について、がん患者も対象として基礎研究成果を得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
宇高班: 腫瘍抗原をネオ・セルフたらしめる抗腫瘍活性を活用した、次世代ペプチド免疫療法の論理的根拠を確立する。
①ECの抗原提示能を活かして抗原特異的Th、CTLを腫瘍組織に集中的に浸潤させる次世代ペプチド免疫療法の理論基盤を確立する。② ECの抗原提示に作用するU2317の機序を解明し、抗腫瘍効果を格段に向上させる。③ EC由来のsiRNAを腫瘍組織の免疫反応のバイオマーカーにできないか、調べる。④ 前立腺癌以外の腫瘍種におけるWT1、SN腫瘍抗原の発現を調べ、適応拡大を探る。
西村班： 変更点として、ネオ抗原による腫瘍免疫の誘導と抗腫瘍効果を調べる研究に、新たに着手する。
①申請者らがすでに同定したTAAs (がん精巣抗原) に加えて、今後はミスセンス変異によるネオ抗原を含む長鎖ペプチドを標的抗原とする腫瘍免疫を重点的に研究する。② 実験系としては従来の治療法に抵抗性を示す、マウス腫瘍モデルにおけるin vivo実験系と、免疫チェックポイント阻害(ICB)療法や短鎖TAAペプチドワクチンなどの免疫療法を受けている、がん患者由来のＴ細胞のin vitro実験系を用いて、がん抗原ペプチドに対する免疫応答と抗腫瘍免疫の発現の相関関係を検証し、より有効性の高い能動免疫について基礎免疫学的な研究成果を蓄積する。③さらにICB療法に加え、申請者らが発見した、担がん個体に発生するIL-6/sIL-6Rを介したTh1細胞の分化抑制を回避すべく、IL-6シグナルを阻害する免疫抑制解除に関して研究し、これと能動免疫の併用による抗腫瘍免疫の増強について、基礎免疫学的な研究成果を蓄積する。
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[Journal Article] Generation of TCR expressing innate lymphoid-like helper cells that induces cytotoxic T cell-mediated anti-leukemia cell response.2018
Author(s)
Ueda N, Uemura Y, Zhang R, Kitayama S, Iriguchi S, Kawai Y, Yasui Y, Tatsumi M, Liu T, Mizoro Y, Okada C, Watanabe A, Nakanishi M, Senju S, Nishimura Y, Kuzushima K, Kiyoi H, Naoe T, Kaneko S.
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Journal Title
Stem Cell Reports
Volume: in press
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] A phase I study of novel multi-HLA binding peptides and a new combination of immune adjutants against solid tumors.2017
Author(s)
Matsui H, Hazama S, Tamada K, Udaka K, Koki Y, Uematsu T, Arima H, Furukawa H, Miyakawa T, Doi S, Nakajima M, Kitahara M, Kanekiyo S, Tokumitsu Y, Iida M, Tokuhisa Y, Sakamoto K, Suzuki N, Takeda S, Yamamoto S, Yoshino S, Ueno T, Nagano H
Organizer
Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology（ASCO）
Int'l Joint Research
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