2021 Fiscal Year Annual Research Report
Functional regulation of ubiquitin chains using chemo-technologies
| Project Area | New frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies |
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| Project/Area Number |
18H05499
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
岩井 一宏 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252459)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
二木 史朗 京都大学, 化学研究所, 教授 (50199402)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| Keywords | ユビキチン / ユビキチンシグナル / 炎症シグナル / 直鎖状ユビキチン鎖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではケモテクノロジーを用いて5年間の研究期間中にユビキチン修飾の多様な機能を解析することを目指す。4年目である本年度は以下の3項目から研究を推進した。
１．ケモテクノロジーを用いたLUBACリガーゼの制御とその応用展開：研究代表者らはLUBACによる直鎖状ユビキチン鎖生成はB細胞リンパ腫発症に寄与することを示していたが、他の計画研究の代表である吉田と開発したLUBAC阻害剤を用いて、LUBACがBリンパ腫の増殖を抑制することを個体レベルで示した（Jo et al. Blood 2020）。さらに、LUBAC複合体の結晶構造を踏まえた新規LUBAC抑制剤の開発も進めている。これまでの解析でリード化合物が取得できなかったので、AI創薬に着手した。
2．ユビキチン修飾の新機能のケモテクノロジー解析：M1鎖とUBDの結合阻害の試験管内スクリーニング系でM1鎖とHOIL-1L NZFの結合を阻害する化合物を同定した。さらに基礎的検討で同化合物が細胞内でもM1鎖とHOIL-1L NZFの結合を阻害する可能性を見出している。また、HOIL-1L、SHARPINのNZFと直鎖状ユビキチン鎖との結合阻害によって、刺激依存的に細胞を死に導くことができることを示す予備的知見を得た。
3． LUBACはHOIP、HOIL-1L、SHARPINの3サブユニットから構成され、活性中心であるHOIPだけでなく、HOIL-1Lもユビキチンリガーゼ活性を持つ。本年度、研究代表者らはHOIL-1Lリガーゼ活性を欠失がLUBACのM1鎖形成能を亢進させて細胞内感染菌の感染を抑制することを見出した。そこで、HOIL-1Lユビキチンリガーゼ活性阻害剤のスクリーニング系を構築して、吉田とともに化合物の一次スクリーニングを施行し、LUBAC賦活剤の生成に挑んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本領域の吉田とともに開発してきた個体に投与可能なLUBAC阻害剤がB細胞リンパ腫の治療薬となることのPOCが取得できたので、本領域でより副作用の少ない阻害剤開発を推進している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ケミカルツールを用いたユビキチン系の解析をより一層推進する。
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[Journal Article] Glycogen synthase downregulation rescues the amylopectinosis of murine RBCK1 deficiency2022
Author(s)
Nitschke S, Sullivan MA, Mitra S, Marchioni CR, Lee JPY, Smith BH, Ahonen S, Wu J, Chown EE, Wang P, Petkovic S, Zhao X, DiGiovanni LF, Perri AM, Israelian L, Grossman TR, Kordasiewicz H, Vilaplana F, Iwai K, Nitschke F, Minassian BA
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Journal Title
Brain
Volume: In press
Pages: In press
DOI
Peer Reviewed
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