2020 Fiscal Year Annual Research Report
Alteration of brain dynamics as underlying mechanisms of hyper-adaptability in neurotransmitter disorders
| Project Area | Hyper-adaptability for overcoming body-brain dysfunction: Integrated empirical and system theoretical approaches |
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| Project/Area Number |
19H05726
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
高草木 薫 旭川医科大学, 医学部, 教授 (10206732)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
花川 隆 京都大学, 医学研究科, 教授 (30359830)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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| Keywords | ドーパミン作動系 / アセチルコリン作動系 / 神経伝達物質 / 前頭-頭頂ネットワーク / 脳活動ダイナミクス / 加齢 / 脳変性疾患 / 遂行機能 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，アセチルコリン（ACh）やドーパミン（DA）などの神経伝達物質の動態変化に伴う脳活動ダイナミクスの変容メカニズムが，ヒトや動物の超適応における適応則の変容に及ぼす影響を解明する．第２次年度の成果は次の３点である．
１．最適姿勢制御における頭頂皮質機能の解明；研究代表者（高草木）らは，ネコの随意運動（前肢リーチング動作）に随伴する先行性姿勢制御は随意運動終了時の姿勢を予測する運動プログラムによって遂行されるという作業仮説を検討した．運動プログラム生成に寄与する前頭葉と頭頂葉の各領域にGABA拮抗薬作動薬であるムシモールを微量注入し，上記タスクにおける運動機能の変化を解析した．その結果，頭頂葉内側部は先行性姿勢制御に，また，頭頂葉外側部は前肢リーチング動作に関与すること（遂行機能における頭頂葉内外側部の機能局在）が明らかとなった．
２．脳活動・結合ダイナミクスの解析；研究分担者（花川）らは，高齢者におけるfMRIの独立成分解析（ICA）により，デフォルトモードネットワーク，背側注意ネットワーク，サリエンスネットワークおよび中枢実行ネットワークから時系列データを抽出し，fMRI信号のネットワーク間の相関（FC）をクラスタリング解析した．その結果，① ネットワークには，密ならびに疎の結合状態という２つの状態が存在すること，② レビー小体型認知症では，健常高齢者やパーキンソン病（PD）患者と比較して疎のネットワーク結合状態が顕著であった．
３．DAイメージング法の開発；さらに花川らは，健常高齢者やPD患者で測定してきた DAT SPECT に加えて，Neuromelanin MRIの解析を実施し，さらにヒト構造MRIから，黒質および黒質と他の大脳基底核の入出力線維を反映している可能性のあるコントラストを見出すことに成功した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本計画は，動物実験とヒトの臨床研究の二つから構成されているため，各研究の進捗状況を記述する．
動物実験（旭川医科大学）の計画はマルチタスク遂行モデル動物の確立とそのタスクに対する神経伝達物質の作用を解明することである．前者については，その目標を達成した（モデル動物の確立）．加えて，予測姿勢制御の最適化パラメータの同定に成功したこと，そして，この最適化に前頭頭頂ネットワークが関与すると考えられる研究成果（遂行機能における頭頂葉内外側部の機能局在）が得られた点などは今後の研究展開に極めて重要となる予測以上の成果であった．
ヒトの臨床研究（京都大学）については，当初の計画以上に研究が進展した．第一点は，脳波とfMRIの同時解析を用いて脳内の各領域間ネットワークのダイナミクスの変化をより短い時間分解能で解析・評価できる脳活動・結合ダイナミクス計測法を開発したこと，第二点は各領域間ネットワークには，密ならびに疎の結合状態という２つの状態が存在し，特に，レビー小体型認知症では，健常高齢者やパーキンソン病（PD）患者と比較して疎のネットワーク結合状態が顕著であることを見い出したこと，そして，第三点は，Neuromelanin MRI（MRI画像研究）と脳標本の組織学的検討を同時に実施できる研究環境を構築したことにより，黒質および黒質と他の大脳基底核の入出力線維を反映している可能性のある画像描出に成功したことである．
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| Strategy for Future Research Activity |
動物実験における本来の研究計画は，DA作動系やACh作動系の損傷に伴って変化する行動遂行則の変容過程をネコの姿勢制御-前肢リーチングのマルチタスク課題において評価し，超適応における上記神経伝達物質の役割を解明することである．一方，旭川医科大学における「毒劇物使用に関する動物実験規約の改定」と「コロナウイルス感染に伴う動物実験の制約」によって，DA系やACh系を修飾するためのウイルスベクターによる分子遺伝学的研究やMPTP（神経毒）による薬理学的手法を用いた動物実験の遂行が極めて困難な状況となった．そこで，① 動物実験規約を踏まえた新規実験設備の導入と，② コロナ感染終息後の動物実験再開時に備えてラットを用いて適切なウイルスベクター開発，そして，③ 現状況下にて遂行可能な姿勢制御システムの解析実験（急性実験）を行う．
ヒトの臨床研究では，加齢やPDの病態に伴って低下するDA系の機能と脳活動ダイナミクスの関係から，高齢者の遂行機能低下の脳内メカニズムの解明を目指す．具体的には，健常若年者において技術を蓄積してきた脳波-機能的MRI同時計測を，DA正常高齢者とDA低下高齢者を対象として開始する．EEGの高時間解像度を活用し，DA依存性の神経回路活動ダイナミクスの異常と認知機能低下の相関関係持つ「超適応皮質領域」の同定を試みる．さらに，PDとPD前駆期および，健常高齢者からMRIとDA SPECTを取得し，さらに新規撮像MRIにはneuromelanin MRIを追加することで，DAT SPECTと合わせてDA機能を評価して被検者をDA正常群と低下群に分類する．加えて，黒質DA産生を反映すると言われるneuromelanin MRIのコントラストの形成には不明な点も多いため，より詳細な基礎的検討も実施する．
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